《Nature Communications》：Loss of Fsr quorum sensing promotes biofilm formation and worsens outcomes in enterococcal infective endocarditis
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本研究针对粪肠球菌感染性心内膜炎（IE）中生物膜形成机制不明的难题，通过微流体和体内模型发现血流剪切力抑制Fsr群体感应（QS）系统激活，缺失Fsr通过下调GelE/SprE蛋白酶、上调LrgAB代谢通路增强生物膜生成和庆大霉素耐受，并揭示GelE切割人源pro-IL-1β的炎症调控新机制。临床队列证实Fsr缺陷株与菌血症延长相关，为IE病程干预提供新靶点。
在心脏瓣膜上悄然滋生的感染性心内膜炎（Infective endocarditis, IE），是一种致死率极高的重症感染。其元凶——主要是粪肠球菌（Enterococcus faecalis）为代表的革兰氏阳性菌，它们能在血流冲击的心脏瓣膜表面形成顽固的生物膜（biofilm），如同给细菌披上“盔甲”，导致抗生素难以起效、疾病反复迁延。然而，细菌究竟如何感知宿主环境、调控生物膜形成，至今仍是未解之谜。
以往研究多聚焦于群体感应（quorum sensing, QS）系统促进生物膜形成，但发表于《Nature Communications》的最新研究却颠覆了这一认知：粪肠球菌的Fsr QS系统竟在IE中扮演了“刹车”角色。研究人员发现，在IE早期，血液流动产生的剪切力会抑制Fsr系统激活；直到细菌聚集形成微菌落、屏蔽血流冲击后，Fsr才被诱导激活。通过基因敲除实验证实，缺失Fsr系统反而会促进生物膜大量生长——这一反常现象背后隐藏着精密的分子调控网络。
关键实验技术概要
研究结合微流体装置模拟心脏血流环境、构建小鼠IE模型开展体内验证，并利用转录组学分析代谢通路变化。临床菌株队列包含来自IE患者的Fsr缺陷型粪肠球菌分离株，通过分子生物学手段检测GelE/SprE蛋白酶活性及lrgAB表达。
Fsr缺失通过多通路协同增强生物膜致病性
- 1.
蛋白酶双向调控：Fsr缺失导致凝胶酶（GelE）和丝氨酸蛋白酶（SprE）表达下调，解除其对生物膜基质的降解作用，直接促进菌体聚集。
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代谢重编程：转录组分析显示lrgAB（丙酮酸利用相关基因）显著上调，增强细菌能量代谢效率，支持生物膜扩张。
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抗生素耐受提升：动物实验表明Fsr缺陷株对庆大霉素的耐受性增强，印证其临床治疗挑战。
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跨界免疫调控：研究首次发现GelE可切割人源白细胞介素-1β前体（pro-IL-1β）转化为活性形式，揭示QS系统通过调控宿主炎症反应影响疾病进程的物种特异性机制。
结论与意义
本研究突破性地将物理环境（血流剪切力）与细菌群体感应信号耦合，阐释了Fsr系统作为“环境感应器”调控IE致病进程的双时相模型：早期血流抑制Fsr激活以启动生物膜，后期屏蔽血流后Fsr激活可能限制过度感染。对IE患者队列的分析进一步证实，自然存在的Fsr缺陷株与菌血症持续时间延长显著相关，提示Fsr状态可作为疾病预后的生物标志物。该研究不仅为理解宿主-病原体互作提供了新范式，更为靶向QS系统的抗生物膜治疗策略开辟了新方向。
