《Nature Communications》：Identification of modifiable plasma protein markers of cardiometabolic risk in children and adolescents with obesity
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本研究针对儿童青少年肥胖引发多器官炎症及心血管代谢和脂肪肝疾病风险升高的问题，通过靶向蛋白质组学分析4024名儿童青少年血浆样本，鉴定出与肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗等表型相关的蛋白标志物；发现CDCP1/FGF21/HAOX1三蛋白组合可显著提升脂肪肝疾病预测效能（AUC=0.83）；干预研究证实减重可降低炎症因子水平并改善代谢指标，为早期防治提供新靶点。
世界卫生组织将儿童肥胖列为21世纪最严峻的公共卫生挑战之一，全球患病率持续攀升的同时，更值得关注的是其与2型糖尿病、代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）和心血管疾病等重大慢性病的内在关联。尽管传统炎症标志物如C反应蛋白（CRP）已被广泛应用，但其在揭示肥胖相关代谢紊乱分子机制方面存在局限。儿童肥胖具有高度异质性，个体间炎症反应差异是导致临床表现、疾病进展和治疗反应不同的关键因素。因此，深入探索儿童肥胖相关的循环蛋白标志物，对于早期识别高危个体、开发精准干预策略具有重要意义。
来自哥本哈根大学基础代谢研究中心的Sara Elizabeth Stinson领衔的研究团队，在《Nature Communications》发表了题为"Identification of modifiable plasma protein markers of cardiometabolic risk in children and adolescents with obesity"的重要研究成果。研究团队利用邻位延伸分析（PEA）技术，对来自HOLBAEK研究的4024名儿童青少年（其中2377名肥胖/超重，1647名正常体重）的血浆样本进行149种炎症和心血管相关蛋白的定量分析，结合机器学习方法和为期1年的肥胖干预研究，系统揭示了儿童肥胖相关的血浆蛋白特征及其与心血管代谢风险的关联。
研究采用的关键技术方法包括：1）基于Olink Target 96心血管II板和炎症板的靶向蛋白质组学分析；2）针对425名参与者的肝脂肪定量（质子磁共振波谱）；3）LASSO回归结合逻辑回归构建预测模型；4）184名肥胖儿童接受个体化非药物干预的前后对照研究；5）基于英国生物样本库（UK Biobank）的成人数据验证。
研究设计与人群特征
研究纳入的HOLBAEK研究包含两个队列：肥胖诊所队列（接受多学科肥胖管理）和基于学校的群体队列。所有参与者均接受人体测量、全身双能X线吸收测量法（DXA）扫描、血液生化等全面表型分析。超重/肥胖组在肝脂肪百分比（16.3% vs 0%）、ALT升高（32.0% vs 9.5%）、血脂异常（21.7% vs 5.9%）等心血管代谢风险指标上均显著高于正常体重组。
年龄、性别和青春期对蛋白标志物的影响
研究发现87.2%的蛋白（130/149）与年龄显著相关，其中63种蛋白随年龄增长而升高，67种降低。性别差异影响55.7%的蛋白（83/149），女孩的瘦素（LEP）、生长激素（GH）水平较高，而男孩的TNFRSF9、胎盘生长因子（PGF）等更高。青春期特异性差异涉及24.2%的蛋白（36/149），其中22种在青春期/后青春期升高，14种在青春期前更高。
肥胖相关蛋白改变与成人验证
81.9%的蛋白（122/149）在肥胖/超重儿童中发生显著改变，其中81种升高，41种降低。与英国生物样本库成人数据的比较显示，大多数蛋白的肥胖关联方向在儿童期和成年期保持一致，但骨保护素（OPG）等蛋白表现出年龄特异性关联，提示某些蛋白在生长发育期的独特作用。
蛋白标志物与心血管代谢特征关联
128种蛋白与至少一种心血管代谢风险特征显著相关。对于肝相关表型，羟酸氧化酶1（HAOX1）、血管紧张素转换酶2（ACE2）和CDCP1是ALT水平的最强正预测因子。在糖代谢方面，瘦素（LEP）和丝氨酸蛋白酶8（PRSS8）与胰岛素水平正相关，而卵泡抑素（FS）则呈负相关。研究还发现43%的蛋白存在性别特异性关联，如TNFRSF9在女孩中与ALT正相关，在男孩中却呈负相关。
脂肪肝疾病预测模型
通过LASSO回归筛选出的CDCP1、FGF21和HAOX1三蛋白组合，对脂肪肝疾病（肝脂肪≥5%）的预测AUC达0.81，显著优于传统肝酶单独使用（AUC=0.77）。联合肝酶后预测效能进一步提升至0.83，为无创诊断提供了新工具。
干预研究揭示蛋白动态变化
184名肥胖儿童接受1年非药物干预后，体重减轻者显示14种炎症蛋白水平显著下降，其中IL18R1、IL18、FGF21、IL10RB和CDCP1降低最为明显。纵向分析发现62个显著关联，表明蛋白变化与代谢指标改善密切相关。中介分析进一步揭示CDCP1、IL18R1等蛋白在体重减轻改善代谢健康中起关键介导作用。
研究意义与临床价值
该研究首次在大型儿童队列中系统描绘了肥胖相关血浆蛋白谱，揭示了儿童期特有的蛋白标志物及其与心血管代谢风险的密切关联。三蛋白预测模型为脂肪肝疾病的早期筛查提供实用工具，干预研究则证实体重管理可通过调节炎症蛋白水平改善代谢健康。值得注意的是，约20%的干预无应答者提示，对于部分患者可能需要辅以药物治疗（如GLP-1受体激动剂）靶向特定炎症通路。
研究的局限性包括队列主要为欧洲裔人群，蛋白质组学分析限于特定蛋白面板，以及干预研究缺乏对照组等。未来研究需要在更多样化人群中验证发现，并整合蛋白质组学、脂质组学和基因组学数据，进一步阐明肥胖相关心血管代谢风险的分子机制。
这项研究为理解儿童肥胖的分子基础提供了重要见解，提出的生物标志物组合有望用于风险分层和精准预防，凸显了早期干预对遏制肥胖相关并发症发展的重要性。
