《npj Precision Oncology》：Targeted immunotherapies and nanomedicines for ovarian cancer: the way forward
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本文系统评述了卵巢癌(OC)治疗领域的前沿进展，重点探讨了靶向免疫疗法（如CAR-T、靶向TAMs、NK细胞）与磁性纳米颗粒(MNPs)的协同治疗策略。文章详细阐述了MNPs在诊断（如MRI造影剂）、靶向药物递送、磁热疗等方面的应用，并分析了如何通过纳米技术克服肿瘤异质性和免疫抑制微环境等挑战，为开发更高效、低毒的个体化卵巢癌治疗方案提供了新的思路和方向。
卵巢癌(OC)是妇科恶性肿瘤中死亡率最高的疾病，其高死亡率主要源于诊断的延迟。免疫疗法和纳米医学在靶向癌细胞和诱导免疫原性细胞死亡(ICD)方面展现出巨大潜力。然而，诸如生物降解性差和非靶向免疫激活等挑战依然存在。新兴的解决方案，包括增强型纳米颗粒和个性化医疗，旨在通过根据个体特征和疾病阶段定制治疗方案，提高疗效的同时最大限度地减少副作用。
当前卵巢癌的治疗现状
卵巢癌的早期症状不明显，许多患者确诊时已处于晚期，这凸显了早期诊断对提高患者生存率的至关重要性。目前，手术治疗是主要方式，但常面临肿瘤与周围组织粘连紧密等挑战。虽然化疗和靶向治疗常联合使用，但化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时也会损伤健康细胞，而靶向治疗虽然特异性高，但肿瘤细胞可能产生耐药性。因此，探索新的治疗策略迫在眉睫。
卵巢癌治疗新策略——免疫疗法
由于肿瘤异质性和复杂的免疫微环境，卵巢癌的治疗面临挑战，创新的免疫疗法由此成为核心。
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CAR-T细胞疗法：这是一种创新疗法，通过基因工程改造T细胞，使其特异性靶向癌细胞表面过度表达的肿瘤相关抗原(TAA)或肿瘤特异性抗原(TSA)。在卵巢癌中，MUC16、MSLN、FOLR1和TAG72等抗原被认为是很有前景的靶点。研究表明，靶向MSLN、PTK7或TM4SF1的CAR-T细胞在体外和体内实验中均显示出强大的抗肿瘤活性。然而，卵巢癌的高度异质性使得选择合适的靶抗原成为关键挑战。
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肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)：在肿瘤微环境(TME)中，TAMs通常呈现M2极化，与免疫抑制和肿瘤促进密切相关。M2型TAMs释放IL-10和TGF-β等抗炎细胞因子，抑制免疫反应，并促进血管生成和组织重塑。研究发现，使用如pexidartinib等集落刺激因子1受体(CSF1R)抑制剂，可以显著减少M2型TAMs的比例，同时增加促炎的M1型巨噬细胞，从而有效抑制卵巢癌腹膜转移灶的形成和生长。
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自然杀伤(NK)细胞：NK细胞无需预先致敏就能识别和清除肿瘤细胞。通过IL-2、IL-15等细胞因子刺激，可以在体外扩增和激活NK细胞，然后回输给患者。此外，NK细胞也可以被改造表达CAR，从而特异性靶向卵巢癌细胞。利用抗HER2等单克隆抗体可通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)机制增强NK细胞对卵巢癌细胞的杀伤作用。联合使用免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1抗体）可以阻断免疫抑制通路，帮助NK细胞更好地发挥抗肿瘤功能。个性化的NK细胞疗法基于患者的肿瘤抗原特征和免疫状态进行定制，是未来的发展方向。
磁性纳米驱动的纳米医学在卵巢癌中的应用
磁性纳米颗粒(MNPs)尺寸通常在1-100纳米，具有超顺磁性、尺寸均匀、比表面积大等特性。这些特性使其能够通过表面修饰（如连接抗体、配体）提高生物相容性和靶向性，并在外磁场引导下精准递送药物。MNPs还可用于磁热疗，利用肿瘤组织散热差的特点，在局部产生热量（42-45°C）杀死癌细胞。
为提高安全性，研究人员开发了多种策略，例如用同源卵巢癌细胞膜或红细胞膜包封MNPs，以利用“自我识别信号”减少巨噬细胞吞噬；或用透明质酸(HA)等进行修饰，增强靶向性。可降解MNPs（如PLGA或铁基材料）能减少在肝脏等器官的长期蓄积。研究表明，叶酸修饰的Fe3O4MNPs在卵巢癌小鼠模型中能在肿瘤部位特异性富集，与顺铂联用可显著增强抗肿瘤效果。表面工程化（如连接抗CA125抗体或MSLN适配体）能进一步提高MNPs对卵巢癌的靶向效率。
基于磁性纳米的交叉疗法
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肿瘤消融技术：不可逆电穿孔(IRE)等纳米刀技术能通过高压电脉冲破坏肿瘤细胞膜完整性，诱导其凋亡，并且对周围健康组织损伤小。值得注意的是，IRE不仅能直接破坏肿瘤细胞，还能通过促进树突状细胞成熟和增加CD8+T细胞浸润来激活抗肿瘤免疫反应，与免疫疗法有协同潜力。
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药物递送：MNPs作为药物载体，可实现靶向递送。例如，负载紫杉醇或顺铂的MNPs，经靶向配体（如叶酸、CA125抗体）修饰后，在外磁场引导下，能在卵巢癌小鼠模型的肿瘤部位实现比传统给药方式高4-6倍的药物浓度，同时减轻对健康组织的毒性。刺激响应型（如pH敏感）MNPs还能在肿瘤微环境中特异性释放药物。
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热疗：磁热疗利用MNPs在交变磁场下产生热量的特性。卵巢癌小鼠模型研究表明，局部热疗（42-45°C）能使肿瘤细胞凋亡增加超过50%，并增强卵巢癌细胞对顺铂、紫杉醇等化疗药物的敏感性，提升化疗效果30-40%。
MNPs与免疫疗法的联合治疗
MNPs不仅能作为MRI造影剂实时监测免疫细胞分布和活性，还能显著增强免疫治疗效果。它们可以精准递送免疫调节剂（如细胞因子、抗体、疫苗）到靶组织或细胞，提高疗效并减少副作用。MNPs还能在交变磁场下产生局部热量，直接杀死肿瘤细胞并诱导ICD，释放肿瘤抗原，从而触发免疫反应。此外，MNPs可将PD-1/PD-L1抑制剂等直接递送至肿瘤部位，减少全身副作用，并能调节肿瘤微环境。
在卵巢癌联合治疗中，CA125靶向的MNPs负载抗PD-L1抗体，可使肿瘤微环境中的抗体浓度增加五倍，CD8+T细胞浸润增加4.2倍，抑制超过65%的肿瘤生长。磁热疗与树突状细胞疫苗联合可将肿瘤复发率降低40%。个性化医疗技术，如根据肿瘤组织钙网蛋白(CRT)或PD-L1表达水平筛选适合磁热疗或靶向治疗的患者，是提高疗效的关键。
尽管MNPs在卵巢癌治疗中前景广阔，但仍面临一些挑战，如卵巢癌病灶的异质性导致纳米颗粒分布不均、深部肿瘤靶向困难、非降解性MNPs可能在肝脏等器官蓄积带来长期毒性风险、致密的肿瘤基质阻碍纳米颗粒渗透等。未来解决方案包括使用OC特异性抗体（如抗CA125、抗HE4）或叶酸受体配体修饰MNPs以提高靶向精度；利用梯度磁场或聚焦超声技术改善深部肿瘤靶向；采用可降解复合材料（如Fe3O4@SiO2-PLGA）减少器官蓄积；联合使用透明质酸酶或抗纤维化药物降解肿瘤基质；开发pH或酶响应型纳米颗粒实现肿瘤微环境特异性药物释放；以及将磁热疗与化疗药物联用等。
结论与展望
MNPs作为多功能平台，通过磁靶向使肿瘤部位药物浓度提升3.5倍，并通过磁热疗（42-45°C）在顺铂耐药模型中抑制68%的肿瘤生长。它们能通过磁递送IL-12/TGF-β抑制剂、诱导ICD以及激活cGAS-STING通路等协同机制，克服免疫抑制微环境，增强抗PD-L1等免疫疗法的反应。
未来卵巢癌治疗的进展将依赖于针对遗传特征和肿瘤特异性定制的个性化MNPs。材料科学需要开发更安全、可生物降解、具有可控降解特性和高生物相容性的系统，并将MNPs与放疗、光动力疗法等多模式方法结合。临床转化需要严格的验证。结合单细胞测序和空间蛋白质组学等工具指导配体修饰MNPs的设计，以及多模态MRI-PET成像平台实时监测药代动力学和治疗效果，将有助于实现个性化治疗调整。最终，MNPs与免疫疗法的结合为卵巢癌治疗提供了充满希望的新途径。
