《Infection and Drug Resistance》：Chikungunya Virus in 2025: Epidemiology, Immunopathogenesis, and Vaccine Development — A Narrative Review
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本综述系统梳理了截至2025年基孔肯雅病毒（CHIKV）的研究进展，涵盖其全球流行趋势（119个国家/地区报告本地传播）、以MXRA8受体为核心的发病机制、急/慢性期免疫反应（如IL-6、CD8?? T细胞的关键作用）及母婴传播风险，并重点评述了IXCHIQ与VIMKUNYA疫苗的批准与安全性波折，为防控策略提供关键科学依据。
摘要
基孔肯雅是一种虫媒病毒病，由基孔肯雅病毒（CHIKV）感染引起，该病毒是一种甲病毒，主要通过埃及伊蚊和白纹伊蚊传播。过去二十年里，基孔肯雅在非洲、亚洲、印度洋地区、欧洲和美洲重新出现，截至2024年，已有119个国家和地区报告本地传播。这种扩张反映了地理范围的扩大，通过蚊媒引入和传播的风险增加，使得更多人群易感。受感染蚊子接种后，病毒复制导致病毒血症，并突然出现发热、伴有肿胀的严重关节痛、肌痛和皮疹。这些临床表现由宿主对感染的免疫反应驱动，该反应也影响疾病严重程度和临床结局。尽管大多数患者在数周内康复，但一部分患者会出现持续数月到数年的关节痛或慢性关节炎，增加了总体疾病负担。虽然减毒活疫苗IXCHIQ和病毒样颗粒疫苗VIMKUNYA均已获批，但IXCHIQ的许可证近期因安全问题被暂停。最近的基孔肯雅热疫情推动了持续的研究，使人们对疾病发病机制、宿主免疫反应和慢性炎症有了更深入的了解。在这篇叙述性综述中，我们总结了截至2025年关于CHIKV的流行病学、宿主受体、发病机制、临床表现、免疫反应、母婴传播和疫苗开发的最新进展。
引言
基孔肯雅于1952–1953年间在坦噶尼喀领土（今坦桑尼亚联合共和国）首次被描述和流行病学记录，此后在非洲多个地区记录了散发病例和局部暴发，反映了早期的地方性流行。2004年，肯尼亚的一次疫情引发了病毒向印度洋岛屿的传播，2005–2006年留尼汪岛经历了一次大规模流行，约24.4万人感染，使CHIKV成为全球公共卫生关注点。2007年，欧洲首次报告了本土传播事件，发生在意大利北部，与一例从印度输入病例有关。2013年，CHIKV在加勒比海地区被检测到，随后在美洲广泛传播。根据泛美卫生组织（PAHO）/世界卫生组织（WHO）数据，2023年报告了411,560例确诊病例和515例死亡，2024年报告了431,223例病例和243例死亡。2025年前七个月，全球16个国家和地区报告了约24万例基孔肯雅病例和90例相关死亡。截至2025年8月23日，中国佛山报告了10,258例实验室确诊病例，这是中国有记录以来最大的基孔肯雅疫情。最近的模型研究表明，在当前气候条件下，全球约15%的陆地面积适合CHIKV传播，估计有67.8亿人面临风险，主要集中在热带和亚热带地区。截至2024年12月，全球已有119个国家和地区报告本地传播，主要分布在非洲、亚洲和美洲。
这篇叙述性综述综合了关于CHIKV的最新证据，涵盖其流行病学和传播、病毒结构和受体、动物模型和人类发病机制的见解、临床表现和免疫反应、母婴传播以及疫苗开发。通过系统检索PubMed和Web of Science并辅以主要参考文献和国际公共卫生机构报告来确定相关文献。流行病学和疫苗相关数据审查截至2025年8月，作为本综述的截止日期。
流行病学与传播
CHIKV是一种有包膜的正链单股RNA病毒，属于披膜病毒科甲病毒属。大多数甲病毒根据其引起的临床综合征大致分为两类：关节致病性和脑炎性。关节致病性甲病毒，包括CHIKV、罗斯河病毒（RRV）、巴马森林病毒（BFV）、辛德比斯病毒（SINV）、马亚罗病毒（MAYV）和阿尼昂-尼昂病毒（ONNV），主要引起急性和慢性关节痛。脑炎性甲病毒，包括东方马脑炎病毒（EEEV）、委内瑞拉马脑炎病毒（VEEV）和西方马脑炎病毒（WEEV），引起中枢神经系统疾病，如脑膜炎和脑炎。
CHIKV主要在乡村地方性动物传播循环中维持，传播在伊蚊（非洲伊蚊和叉尾伊蚊）与脊椎动物扩增宿主（主要是非人灵长类动物）之间进行。一项荟萃分析估计，非洲非人灵长类动物的CHIKV血清阳性率高达35%，美洲为7%，亚洲为6%。此外，CHIKV已从蝙蝠、啮齿类动物、棕榈松鼠和鸟类中分离出来，并在大鼠、鸟类、大象和爬行动物中检测到CHIKV特异性抗体，表明这些动物可能在一定程度上参与病毒的自然传播循环并作为潜在的储存宿主。然而，其他野生动物（如啮齿类、蝙蝠和鸟类）作为维持宿主的证据仍然有限且不一致。地方性动物传播主要影响农村地区，人类通过森林或桥梁媒介溢出的间接感染成为偶然宿主。城市循环由埃及伊蚊和白纹伊蚊驱动，形成持续的人-蚊-人传播，这些蚊种也传播登革病毒（DENV）、寨卡病毒（ZIKV）和黄热病毒（YFV）。气候变化和人为因素，如土地利用变化、 deforestation、城市化和人口流动，正在扩大媒介分布范围和季节适宜性，增加了从地方性动物循环溢出的机会以及随后的城市放大风险。最近一篇关于欧洲伊蚊传播虫媒病毒感染的系统综述报告指出，气候变化和国际旅行是本土传播风险增加的关键驱动因素，它们促进了媒介扩张、增强了病毒在蚊体内的复制，并促进了病毒向先前未受影响地区的反复输入。这些趋势预计将增加虫媒病毒传播的风险，并推动了对新兴媒介控制策略的探索，包括基于沃尔巴克氏体的内共生体控制、转基因蚊子和综合媒介管理。
摄入感染性血餐后，CHIKV在伊蚊的中肠上皮细胞内复制。病毒感染后2天（dpi）即可在唾液中检测到病毒颗粒，从此时间点起具有传染性，并在约6 dpi达到传播峰值。CHIKV可传播至卵巢，在6 dpi时在卵中检测到病毒。伊蚊的垂直传播已被证实，CHIKV可持续存在至F5和F6代，表明病毒在连续的蚊代中得以维持。这种模式被认为是病毒在不利环境条件下持续存在的重要机制。耐干燥的卵可长期存活，使得CHIKV在蚊密度低的旱季和冬季得以保留并保持感染性。Mavale等人观察到，感染CHIKV的雄性伊蚊在交配过程中将病毒传给雌蚊，受感染的雌蚊随后感染乳鼠，突出了性传播的潜在流行病学意义。
系统发育分析将CHIKV分为三个主要谱系：西非谱系、亚洲谱系和东/中/南非谱系（ECSA），后者包括印度洋谱系（IOL）。在IOL内，白纹伊蚊中的选择驱动了包膜糖蛋白的连续适应性变化。E1-A226V替换使白纹伊蚊的感染率增加约50~100倍，随后出现的E2-L210Q提供了额外的四到六倍增加。这些适应性突变显著增强了病毒在白纹伊蚊中的传播，同时对埃及伊蚊的感染能力或人类感染的实验模型影响甚微。因此，CHIKV包膜糖蛋白的持续进化可能促进其对分布更广的媒介的适应，并有利于进一步的地理传播。迄今为止，尚未发现特定的氨基酸替换与人类病毒适应性增加（如更高的病毒血症、更严重的临床症状或组织器官嗜性改变）相关。
病毒结构与受体
CHIKV基因组约11.8 kb，包含5′和3′非翻译区以及两个被短连接区分隔的开放阅读框（ORF）。5′ ORF从基因组RNA翻译产生非结构多蛋白P1234，经蛋白酶加工成nsP1、nsP2、nsP3、nsP4。nsP3是质膜相关复制复合体的关键组成部分，形成细胞质冷凝物/管状网络，浓缩基因组RNA、衣壳和必需的宿主因子，从而促进高效复制和感染。3′ ORF从亚基因组RNA表达，编码结构多蛋白，加工成衣壳蛋白（C）、包膜蛋白（E）3、E2、6K和E1。衣壳蛋白对于选择性包装病毒基因组至关重要。E1包含一个疏水融合环，驱动膜融合过程，而E2是中和抗体的主要靶点，抑制附着、膜融合以及随后的病毒进入或释放。E2与E1形成复合物，三个E2-E1复合物形成一个三聚体包膜蛋白。E3稳定E2-E1异源二聚体并防止E1融合环过早暴露。CHIKV病毒粒子是球形、有包膜的颗粒，直径约65 nm。T=4二十面体核衣壳包裹正链RNA基因组，外覆宿主来源的脂质双层膜，其中240个E1–E2异源二聚体组装成80个三聚体刺突，排列成外部准二十面体糖蛋白晶格。
基质重塑相关蛋白8（MXRA8），也称为DICAM、ASP3或limitrin，是一种在哺乳动物、鸟类和两栖动物中保守的粘附分子，在上皮细胞、髓系细胞和间充质细胞上表达。Zhang等人将MXRA8鉴定为几种关节致病性甲病毒（包括CHIKV、RRV、MAYV和ONNV）的宿主进入因子。结构和功能研究表明，MXRA8在三聚体E刺突两个相邻原体之间的峡谷内与CHIKV结合，涉及与E2–E1异源二聚体和MXRA8铰链区的多重相互作用。人MXRA8促进CHIKV附着和感染真皮成纤维细胞、滑膜成纤维细胞、成骨细胞、软骨细胞和骨骼肌细胞，并作为病毒进入宿主细胞的关键受体。一致地，MXRA8-Fc融合蛋白或抗MXRA8单克隆抗体在体外有效阻断CHIKV感染，并在小鼠中减少病毒感染和关节肿胀。活细胞成像表明，MXRA8在细胞表面结合CHIKV，并与病毒颗粒共同内化，许多病毒颗粒在内体膜融合过程中仍与MXRA8共定位，进一步支持其作为真正进入受体的作用。Kim等人证明，来自小鼠、大鼠、黑猩猩、狗、马、山羊、绵羊和人的MXRA8在细胞培养中支持CHIKV感染，而牛MXRA8则不能，因为其胞外域中15个氨基酸的插入阻止了病毒结合。删除牛MXRA8中的这个插入增强了CHIKV结合和感染，而将这种插入引入小鼠MXRA8则阻断了细胞中的结合并减轻了CHIKV诱导的小鼠发病机制。相比之下，禽类MXRA8（鸡、火鸡和鸭）不支持CHIKV感染。然而，MXRA8并非在所有靶细胞类型上表达，并且CHIKV感染MXRA8敲除小鼠导致复制水平降低但并未完全消除，表明病毒在体内可能还利用其他受体。其他研究鉴定出四半LIM域蛋白1剪接变体A（FHL1A）作为一个关键的宿主因子，它与CHIKV nsP3的超变域相互作用，对病毒RNA复制至关重要，在CHIKV靶细胞中高表达，且在肌肉中含量显著。在人类中，急性和慢性基孔肯雅病患者体内FHL1水平均升高，并且感染CHIKV的FHL1敲除小鼠与感染的野生型对照相比，表现出关节炎和肌炎减轻、免疫浸润减少、促炎细胞因子和趋化因子产生减少。此外，抑制素、树突状细胞特异性细胞间粘附分子3抓取非整合素（DC-SIGN）、basigin（CD147）和T细胞免疫球蛋白及粘蛋白域包含蛋白1（TIM1）也被提出作为CHIKV的进入或附着因子。
动物模型与人类发病机制
CHIKV感染的小鼠模型为研究驱动CHIKV发病机制的病毒和宿主因素提供了有用工具。在轻度CHIKV感染的小鼠中，病毒主要靶向肌肉、关节和皮肤的成纤维细胞，而在严重疾病中，它播散到中枢神经系统，并特异性靶向脉络丛和软脑膜。几项研究报告，感染CHIKV的小鼠出现活动性滑膜炎伴关节软骨侵蚀、骨膜炎伴皮质骨受累，以及以肌纤维变性为特征的肌炎。Legros等人使用一个涵盖急性和慢性CHIKV感染的体内小鼠模型，证实了病毒在急性期后仍在跖骨关节支持病毒复制，并且软骨细胞是主要靶标。
在猕猴模型中，CHIKV靶向淋巴组织、肝脏、中枢神经系统、关节和肌肉，在急性期主要感染巨噬细胞、树突状细胞和内皮细胞。在后期阶段，病毒在淋巴器官、肝脏、关节和肌肉中持续存在，并可在巨噬细胞中检测到长达三个月。巨噬细胞已被确定为慢性期持续性CHIKV感染的主要细胞储存库。对恒河猴的研究揭示了年龄相关的差异，老年动物表现出先天性和适应性免疫反应的普遍下降，感染性CHIKV在脾脏、肝脏和肌肉中持续存在长达感染后44天。在食蟹猴中，较高的接种剂量与更早的病毒血症峰值和更高的峰值病毒血症水平相关。
CHIKV具有广泛的细胞嗜性，可在体外感染多种人类细胞系和原代细胞，包括上皮细胞（HeLa、HEK293、Huh7）、肝细胞（HepG2）、小胶质细胞（CHME5）和神经母细胞瘤系，以及原代成纤维细胞（MRC5）、骨骼肌成肌细胞（HSMM）和单核细胞衍生的巨噬细胞。这些体外发现得到了动物研究的支持，表明CHIKV在成纤维细胞、肌肉、关节和免疫细胞中复制，并在严重条件下播散到多个器官。在自然感染中，当受感染的蚊子刺探宿主皮肤时，唾液连同病毒被注入，携带具有抗止血和免疫调节特性的分子混合物。在皮肤接种部位，CHIKV最初在表皮角质形成细胞、黑素细胞和朗格汉斯细胞中复制，随后传播到真皮层基质细胞，如成纤维细胞和内皮细胞。受感染的朗格汉斯细胞和真皮树突状细胞随后在抗原刺激下成熟并迁移到引流淋巴结，在那里启动适应性免疫反应。通过与皮肤中的抗原呈递细胞相互作用，CHIKV进入淋巴系统，到达血流并诱导病毒血症。在此过程中，浸润的单核细胞在接种部位支持病毒复制并促进全身播散。CHIKV随后通过血行播散到包括肝脏、肾脏、脾脏、淋巴结、肌肉和关节在内的器官。感染过程中诱导的I型干扰素（IFN）将常驻巨噬细胞激活向经典表型，增强杀菌活性和促炎介质的产生。活化的树突状细胞也分泌细胞因子和趋化因子。人类成纤维细胞样滑膜细胞已被证明允许CHIKV复制，创造了一个有利于破骨细胞生成的滑膜环境，产生的破骨细胞可能有助于CHIKV相关的关节痛和关节炎。感染患者股四头肌活检显示，在急性期结束时，可见散在的肌纤维萎缩和坏死，伴有极少的炎症浸润。感染后约三个月，活检显示广泛的间质炎症，伴有嗜中性粒细胞、淋巴细胞和组织细胞，以及大面积的坏死和胶原沉积。一项基孔肯雅致死病例的尸检研究证明，CHIKV抗原表现出对间充质细胞（成纤维细胞、脂肪细胞和内皮细胞）和单核细胞（包括组织巨噬细胞、血液单核细胞、脾滤泡树突状细胞和库普弗细胞）的显著嗜性，尽管未观察到明显的细胞病变效应。
临床表现与免疫反应
基孔肯雅症状通常在受感染蚊子叮咬后4至8天内出现，大多数病例呈自限性。约15–35%的感染者无症状。基孔肯雅通常表现为发热，常伴有关节痛，其他常见表现包括肌痛、皮疹、头痛、恶心和疲劳。关节痛通常在数天内缓解，但部分患者可能持续数周、数月甚至数年。临床上，基孔肯雅经历急性期、急性后期和慢性期，根据关节症状的持续时间定义，从短暂性关节痛到慢性关节炎不等。
急性期持续长达两周，主要特征为突然发作的发热、严重关节痛、关节肿胀和皮疹。发热通常持续4–5天。关节症状通常对称，主要影响远端关节，如手腕、脚踝和手部小关节，而脊柱和骶髂关节很少受累。年龄较大与急性关节痛风险较高相关。皮肤表现常表现为一过性斑疹或斑丘疹，累及四肢、手掌、脚部、躯干和面部，通常在发病后2–5天内出现，约四分之一病例出现瘙痒。最近一项对 symptomatic 成年人的荟萃分析发现，关节痛是最常见的表现，影响89.7%的患者，其次是发热（87.8%）、肌痛（62.9%）、疲劳（56.0%）、关节肿胀（50.0%）、头痛（49.5%）、皮疹（44.3%）和恶心（34.7%），而关节炎报告频率较低，为17.6%。其他非典型特征包括淋巴结病、结膜炎、视神经炎、光敏性、剥脱性皮炎、色素沉着过度、血管炎性皮疹、结节性红斑样病变、既往皮肤病加重、脑炎、脑膜炎和粘膜溃疡。基孔肯雅相关神经系统疾病被认为是感染最常见的严重并发症。致死病例的尸检结果证实了这些临床表现的解剖学基础，在多种组织中检测到CHIKV抗原，包括皮肤、骨骼、肌肉、脾脏、肝脏、肾脏、肺和心脏。CHIKV感染症状明显，以高滴度病毒血症为特征，在头三天内达到峰值，并可持续长达八天。急性感染引发强烈的先天免疫反应激活。急性期炎症反应的特征是免疫介质升高和免疫细胞浸润到受影响组织，以白细胞介素（IL）-6、IL-8、IFN-α、γ干扰素诱导蛋白（IP）-10、单核细胞趋化蛋白（MCP）-1和γ干扰素诱导单核因子（MIG）为主。较高循环水平的IL-1β、IL-17A、IL-27和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）与更严重的关节痛相关。与其他报告一致，IL-6/IL-12家族成员IL-27与类风湿关节炎疾病活动度相关，并与CHIKV感染中的压痛关节计数相关。在小鼠模型中，骨骼肌细胞中的复制和IL-6释放是疾病的关键介质，IL-6受体阻断显著减轻关节肿胀。相应地，高IL-6水平与疾病严重程度的相关性最为一致。I型IFN信号对于控制感染至关重要，其缺陷与严重疾病相关。MCP-1主要由单核细胞产生，其诱导需要IFN-β与其他白细胞的通讯。IL-6是IFN-β应答的细胞因子之一，由非单核细胞产生，进一步促进这种反应。尽管MCP-1水平与病毒滴度早期相关，但MCP-1不直接促进CHIKV复制。总体而言，促炎和抗炎介质之间的平衡对于宿主对CHIKV的适当反应至关重要，并且是疾病严重程度的关键决定因素。此外，半乳糖凝集素-9（GAL-9）和高迁移率族蛋白B1（HMGB1）已被确定为急性感染的潜在生物标志物。几项研究表明，CD8?? T细胞在CHIKV感染早期被招募，它们通过颗粒胞吐和颗粒非依赖性途径介导对靶细胞的细胞毒活性，在适应性免疫中发挥重要作用。这些细胞毒功能有助于清除循环中的病毒。
急性后期从发病后两周持续到三个月，在此期间关节表现可能持续存在或在无症状期后间歇性复发。大多数感染者在急性期后完全康复，但30–40%进展为慢性关节炎，可能持续数月甚至数年。慢性期定义为急性期后超过三个月仍持续存在关节表现，如疼痛、水肿或僵硬。在此阶段，患者也可能发展出可归因于基孔肯雅的慢性关节炎。近期数据表明，部分患者的关节炎可持续长达七年。慢性CHIKV疾病的特点是持续的炎症和免疫激活。先前研究报道，在感染后18个月的一名患者中，在血管周围滑膜巨噬细胞中检测到CHIKV RNA和抗原，周围有浸润的NK细胞、CD4+ T细胞和较少的细胞毒性CD8+ T细胞。CHIKV抗原也在急性感染三个多月后的人体肌肉标本中检测到。然而，对38名中位感染后22个月患有CHIKV相关关节炎的参与者进行的滑液分析显示qRT-PCR阴性，质谱未检测到病毒蛋白，且培养阴性。一项荟萃分析显示，慢性化率随时间下降，从三个月的43.9%降至六个月的34.4%和十二个月的31.9%。类似地，一项拉丁美洲队列研究报告，约25%的参与者在20个月的随访后经历持续性关节痛，突出了基孔肯雅相关关节炎的长期负担。较高的病毒载量和急性症状（如关节痛、肌痛和虚弱）与发生慢性关节痛的风险增加相关。IL-6和GM-CSF水平升高也与持续性关节痛有关。此外，急性期IL-6、IL-1β、TNF-α、IL-5或IL-12水平升高与慢性关节痛风险较大相关，而低水平的IL-13、IL-2和IL-4可预测慢性结局， vigorous 的细胞因子反应似乎是有效清除病毒所必需的。
尽管基孔肯雅严重疾病和死亡率罕见，但神经、心脏和肾脏受累可能导致高发病率和死亡率。老年人（≥65岁）、婴儿、幼儿、孕妇以及患有高血压、糖尿病或心血管疾病等合并症的个体发生严重疾病和恢复期延长的风险增加。感染后，IgM抗体在症状出现后数天内出现，中和性抗CHIKV IgG抗体通常在第二周出现，IgG3亚型在体液反应中占主导。现有证据表明，康复后会产生针对再感染的持久免疫力。
CHIKV感染的准确实验室诊断对于临床管理和流行病学监测至关重要。诊断检测通常对疑似病例的血浆或血清样本进行。在急性期，可通过RT-PCR检测病毒RNA，该方法具有高灵敏度和特异性，被认为是早期诊断的参考方法。病毒分离使用细胞培养主要限于研究和参考实验室。在感染后期，广泛使用检测CHIKV特异性IgM和IgG抗体的血清学 assay，包括酶联免疫吸附 assay（ELISA）和新兴的即时检测技术，便于在资源有限环境下快速诊断。然而，血清学检测可能因抗原相关虫媒病毒之间的交叉反应而复杂化，在传播重叠地区可能降低诊断特异性。最近研究证明了经济高效的多重qRT-PCR assay 的可行性
