综述：肿瘤内微生物群：分布、机制及治疗意义

《Critical Care and Resuscitation》：Intratumoral microbiota: distribution, mechanisms, and therapeutic implications

肿瘤内微生物组通过调节癌细胞增殖、免疫微环境和DNA损伤等机制影响肿瘤进展，并存在类型特异性菌群分布。研究揭示了微生物介导的化疗耐药机制及靶向治疗策略如超声动力学治疗、溶瘤细菌疗法等，为开发精准抗肿瘤疗法提供新方向。

　　

Jiafei Ge|Lulu Gao|Lin Yu

扬州大学医学院基础医学科学学院与公共卫生学院，中国江苏省扬州市225009

摘要

近期研究日益强调肿瘤内部存在微生物群，以及它们对肿瘤发生、进展和治疗效果的重大影响。肿瘤内的微生物群通过多种机制调节肿瘤进展，例如调控癌细胞增殖、操控免疫微环境以及诱导DNA损伤。值得注意的是，不同肿瘤类型所特有的细菌谱型可以促进或抑制肿瘤生长。鉴于肿瘤内微生物群影响肿瘤进展的多种机制，深入理解其在肿瘤动态中的组成和功能作用对于开发靶向疗法至关重要。在这篇综述中，我们总结了目前对不同肿瘤类型相关细菌谱型的认识及未来研究方向，讨论了肿瘤内微生物组调节肿瘤进展的机制，并重点介绍了针对肿瘤内细菌的新兴治疗策略，包括声动力疗法（SDT）、化疗、免疫疗法和溶瘤细菌疗法。

引言

目前的科学共识认为，人体内大约含有3.9 × 10¹³个细菌（Sender等人，2016年），这些细菌存在于口腔、皮肤、胃肠道和生殖器官等部位，在维持身体功能方面发挥着重要作用（2012年）。关于微生物在肿瘤中的作用的研究可以追溯到19世纪（图1）。1893年，William Coley发现细菌感染的自发缓解与肿瘤的自发消退之间存在关联（Hoption Cann等人，2003年）。尽管这一发现具有前景，但由于当时对相关机制的理解有限和技术限制，它并未受到太多关注。直到1974年，人们才认识到牛链球菌与结直肠癌（CRC）之间的潜在联系，这标志着对其在肿瘤发生中作用的研究开始（Rose等人，1974年）。一个世纪后，即1982年，Marshall成功培养出幽门螺杆菌（H.pylori），并确认其为胃癌的主要原因（FitzGerald和Smith，2021年）。这一发现为肿瘤与细菌之间的相互作用提供了有力证据，并首次阐明了细菌的致癌机制。随着检测技术的进步和对肿瘤微环境的更深入理解，越来越多的证据证实了肿瘤内部存在细菌。2020年，Nejman等人利用16S rRNA测序技术揭示了七种癌症类型中的肿瘤内细菌群落特征（Nejman等人，2020年）。越来越多的证据表明，肿瘤微环境中的微生物是癌症转移的促成因素。2022年，研究人员发现乳腺癌细胞内的细菌通过重塑肌动蛋白细胞骨架，促进了循环肿瘤细胞（CTCs）的转移定植，从而增强了它们在循环过程中的抗机械应力能力（Fu等人，2022年）。最新研究强调了肿瘤内细菌在化疗耐药性和肿瘤进展中的多方面作用。例如，2023年有研究表明核梭杆菌（F. nucleatum）通过调节肿瘤代谢来增强CRC的化疗耐药性，从而促进肿瘤进展（Yu等人，2017年）。肿瘤内细菌促进癌症进展的机制包括诱导DNA突变、激活致癌通路、促进慢性炎症以及调节补体系统（Yang等人，2023年）。然而，除了它们对肿瘤细胞的直接影响外，它们在调节肿瘤免疫微环境方面的作用揭示了更为复杂的相互作用，要么增强要么抑制抗肿瘤免疫反应，进一步影响肿瘤进展（Wu等人，2024年）。在这篇综述中，我们整合并呈现了目前对多种肿瘤微生物组成的认识、肿瘤内细菌对肿瘤进展的影响及其治疗潜力，为癌症治疗的新策略提供了方向。

章节摘录

肺癌

肺部对呼吸至关重要，容易受到微生物的侵袭，这些微生物可以通过支气管进入并定植于肺组织。Wong-Rolle等人利用空间宏转录组学研究发现，肺癌细胞中的细菌负荷显著高于正常肺组织、巨噬细胞、其他免疫细胞和基质细胞（Wong-Rolle等人，2022年）。细菌负荷从肿瘤附近的正常肺组织逐渐增加到三级淋巴结构，最终达到肿瘤内部

机制

近期研究日益强调肿瘤微生物组是肿瘤发生和进展的重要调节因素。尽管具体机制尚未完全明确，但现有证据表明肿瘤内细菌可能通过几种主要途径发挥作用：诱导DNA损伤、抑制自然杀伤（NK）/T细胞活性、调节癌细胞信号传导以及扩增髓系来源的抑制细胞（MDSCs）（图2）。

机制

肿瘤内的微生物群曾被认为是肿瘤微环境中的被动或机会性居民，但现在被公认为是致癌和肿瘤进展的主动调节者。虽然某些肿瘤内的微生物群可以促进肿瘤发生，但越来越多的证据表明，特定的共生细菌和工程细菌在抑制肿瘤发展和转移方面起着重要作用。这些抑制作用是通过多方面的分子机制实现的

展望

尽管在探索肿瘤内细菌在肿瘤发生和发展中的作用方面取得了显著进展，但这一新兴领域仍面临诸多挑战。其中一个主要挑战在于可靠地检测这些低生物量的微生物，因为污染和技术误差可能会影响研究结果。然而，新兴研究表明，肿瘤内细菌不仅可以在肿瘤组织中被检测到，还可以在体液中检测到

伦理批准和参与同意

不适用。

未引用参考文献

(Structure (2012))

资助

本研究得到了国家自然科学基金（82404498）和中国大学生创新创业培训计划（202511117078）的支持。

CRediT作者贡献声明

Jiafei Ge：撰写原始稿件、审稿与编辑、数据可视化、概念构思。Lulu Gao：撰写原始稿件、审稿与编辑、数据管理、概念构思。Lin Yu：撰写与编辑、概念构思、资金筹集、方法学设计。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。

致谢

本研究得到了国家自然科学基金（82404498）和中国大学生创新创业培训计划（202511117078）的支持。作者衷心感谢这些资金支持。此外，我们还要感谢使用BioRender（BioRender.com）软件制作本手稿中的示意图。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

CRediT作者

Ge Jiafei，扬州大学临床医学四年级学生