《Diabetes Research and Clinical Practice》：Target trial emulations for tirzepatide, semaglutide and SGLT2-inhibitors for dementia in patients with type 2 diabetes: Real world evidence from a retrospective cohort study
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糖尿病治疗药物对痴呆风险的影响研究：替尔泊肽对比司美格鲁肽和SGLT2i的疗效评估。采用真实世界数据的三组目标试验模拟，结果显示替尔泊肽在降低痴呆发生风险（HR 0.66 vs SGLT2i；HR 0.69 vs 司美格鲁肽）和全因死亡率（HR 0.29 vs SGLT2i）方面具有显著优势，且两者均优于SGLT2i减少主要不良心血管事件风险。该研究为GLP-1/GIP双受体激动剂在神经保护中的潜在作用提供证据支持。
作者名单：Alhena Younis、Alex E. Henney、David R. Riley、Matthew Anson、Sizheng S. Zhao、Gema H. Ibarburu、Rayaz A Malik、Li Su、Gregory Y.H. Lip、Daniel J. Cuthbertson、Uazman Alam
利物浦大学心血管与代谢医学系，英国利物浦
摘要
研究目的
现有证据表明，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂和胰高血糖素样肽-1受体激动剂能够减缓痴呆症的发生或进展。然而，双重GLP1/GIP受体激动剂tirzepatide对痴呆症结局的影响尚不明确。本研究旨在直接比较tirzepatide、semaglutide和SGLT2抑制剂在2型糖尿病患者中的疗效。
研究方法
本研究利用TriNetX全球联合数据库中的真实世界数据，设计了三项模拟目标试验（TTE）：TTE1：tirzepatide vs SGLT2抑制剂；TTE2：semaglutide vs SGLT2抑制剂；TTE3：tirzepatide vs semaglutide。纳入标准为确诊为2型糖尿病且无痴呆症的成年人。随访时间为两年。通过倾向得分匹配后，对首次诊断为痴呆症、主要心血管不良事件（MACE）和全因死亡率进行了分析。
研究结果
匹配后，TTE1组包含14,462名患者，TTE2组包含57,959名患者，TTE3组包含12,246名患者。与semaglutide（风险比HR 0.69，95%置信区间0.48–0.99，p = 0.04）和SGLT2抑制剂（风险比HR 0.66，95%置信区间0.47–0.93，p = 0.02）相比，tirzepatide组患者的痴呆症风险更低；同时，tirzepatide组患者的死亡率也更低（风险比HR 0.72，95%置信区间0.58–0.90，p < 0.01；以及HR 0.29，95%置信区间0.23–0.37，p < 0.01）。此外，tirzepatide组和semaglutide组在降低主要心血管不良事件方面也表现出优势。
结论
研究结果表明，与semaglutide和SGLT2抑制剂相比，tirzepidide可降低2型糖尿病患者患痴呆症的风险。这些发现尚属于假设性结论，需通过随机对照试验进一步验证。
引言
痴呆症是全球性的重大公共卫生问题，目前估计患病人数约为5740万，预计到2050年将增至1.528亿。[1] 阿尔茨海默病等类型的痴呆症是全球十大死因之一，2021年导致180万人死亡。[2] 痴呆症还带来了巨大的经济负担，其全球成本从2000年的2796亿美元增长至2016年的9480亿美元。[3] 2型糖尿病患者患痴呆症的风险比非糖尿病患者高60%，这可能与共同的病理生理机制（如胰岛素抵抗和代谢综合征成分）有关。[4] 由于痴呆症治疗进展有限，人们开始重新评估其他药物类别在预防痴呆症方面的潜力。[5][6]
钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2抑制剂）以及基于GLP-1/肠促胰岛素的疗法（如tirzepidide和semaglutide）除了具有降糖作用外，还具有多种其他益处。SGLT2抑制剂具有心脏和肾脏保护作用，因此被纳入NICE心力衰竭和慢性肾病治疗指南；胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）可降低20%的心血管事件风险，并被批准用于治疗肥胖。[7][8][9][10][11] tirzepidide的减肥效果优于已批准的GLP-1RA，且安全性与耐受性相当。[12] 一项真实世界数据研究表明，tirzepidide治疗可降低全因死亡率、不良心血管事件和肾脏事件的发生率。[13] 最新研究显示，SGLT2抑制剂和GLP-1RA可能有助于降低痴呆症的风险。一项韩国的回顾性队列研究显示，2型糖尿病患者使用SGLT2抑制剂后，全因痴呆症风险降低了21%。[14] 相比胰岛素或其他GLP-1RA，semaglutide可使痴呆症发病率降低40–70%。[15] 然而，系统评价指出GLP-1RA在减少脑淀粉样蛋白-β斑块和tau蛋白缠结方面并无显著效果，也未改善认知功能。[16] 目前尚未评估tirzepidide对痴呆症结局的影响。
因此，本研究通过模拟TriNetX全球联合数据库中的大型目标试验，评估tirzepidide相较于semaglutide和SGLT2抑制剂在2型糖尿病患者中预防痴呆症的效果。
目标试验详情
研究概述 本研究采用目标试验模拟框架，比较了tirzepidide和semaglutide与SGLT2抑制剂在预防2型糖尿病患者首次痴呆症诊断方面的疗效。鉴于SGLT2抑制剂此前被证实具有降低痴呆症风险的作用，因此被选为对照组。[14] 电子补充材料（ESM）列出了研究方案的关键组成部分。
纳入标准
所有目标试验的纳入标准均为确诊为2型糖尿病的患者。
tirzepidide vs SGLT2抑制剂
共纳入185,028名患者，其中15,063名患者使用tirzepidide，169,965名患者使用SGLT2抑制剂。倾向得分匹配后，tirzepidide组和SGLT2抑制剂组分别包含14,462名患者（见图1）。两组患者的平均年龄分别为54.3岁（±11.5岁）和54.1岁（±13岁），匹配后两组中女性占比均为62.8%，大多数患者为白人。匹配前后的患者特征见表格1。
讨论
本研究通过真实世界数据表明，与semaglutide和SGLT2抑制剂相比，tirzepidide在2型糖尿病患者中可降低痴呆症的发生风险。尽管统计显著性不明显，但tirzepidide组的痴呆症和死亡率风险比分别为0.66和0.72。
结论
真实世界数据显示，tirzepidide比SGLT2抑制剂和semaglutide更能降低2型糖尿病患者患痴呆症的风险和全因死亡率。这些发现仍属于假设性结论，需通过随机对照试验进一步验证。
作者贡献声明
作者名单及职责分工如下：
- Alhena Younis：撰写、审稿与编辑、方法学设计、数据整理、概念构建
- Alex E. Henney：撰写、审稿与编辑、方法学设计、数据整理、概念构建
- David R. Riley：撰写、审稿与编辑
- Matthew Anson：撰写、审稿与编辑
- Sizheng S. Zhao：撰写、审稿与编辑
- Gema H. Ibarburu：撰写、审稿与编辑、软件支持
- Rayaz A
资金来源
本研究未获得任何公共、商业或非营利机构的资助。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本研究结果的已知财务利益或个人关系。
致谢
感谢TriNetX对本研究的支持及提供全球联合数据库的访问权限。
数据获取
本研究所需数据可从TriNetX LLC获取（网址：[https://trinetx.com/](https://trinetx.com/)。不过，第三方使用这些数据受到限制，不得重新分发或公开。
