《Environmental Research》：Prenatal arsenic speciation and thyroid hormone levels during pregnancy and adolescence
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孕期无机砷暴露与母体及青少年甲状腺激素水平异常及DIO1/DIO2基因多态性的关联性研究。摘要分隔符：
萨布丽娜·洛普（Sabrina Llop）、朱莉娅·伦克维斯特（Julia L?nnqvist）、玛丽亚-何塞·洛佩兹-埃斯皮诺萨（Maria-Jose Lopez-Espinosa）、马里奥·穆尔西亚（Mario Murcia）、洛雷托·圣塔-玛丽娜（Loreto Santa-Marina）、费兰·巴列斯特（Ferran Ballester）、阿玛雅·伊里扎尔（Amaia Irizar）、西蒙娜·布雷尔（Simone Braeuer）、安娜·埃斯普卢格斯（Ana Esplugues）、曼努埃尔·洛萨诺（Manuel Lozano）、豪尔赫·瓦列霍-奥尔特加（Jorge Vallejo-Ortega）、冈萨洛·加西亚-巴克罗（Gonzalo García-Baquero）、齐奥尔查·巴罗埃塔（Ziortza Barroeta）、弗洛伦西亚·哈拉里（Florencia Harari）、拉克尔·索莱尔-布拉斯科（Raquel Soler-Blasco）
费萨比奥研究所（FISABIO）- 贾乌梅一世大学（Universitat Jaume I）- 瓦伦西亚大学（University of Valencia）联合流行病学与环境健康研究组，西班牙瓦伦西亚，卡塔卢尼亚地区，21 Av.，46020
摘要
本研究旨在评估产前接触无机砷（iAs）与母亲和后代甲状腺激素水平之间的关联，这些指标在怀孕期间及孩子15岁时进行了测量。同时，我们也研究了DIO1和DIO2基因中的遗传多态性在这一关联中的作用。
研究对象为西班牙INMA项目中的孕产妇及其子女组合。在怀孕第一孕期和孩子15岁时，研究人员测量了血清样本中的游离甲状腺素（FT4）、总三碘甲状腺原氨酸（TT3）和促甲状腺激素（TSH）水平。在第一孕期收集的尿液样本中检测了无机砷及其代谢物（DMA、MMA）的含量。计算了无机砷及其代谢物的总和（SumAs），以及无机砷的甲基化效率（%iAs、%DMA、%MMA）。通过问卷调查获取了相关协变量。对母亲和子女的DNA进行了DIO1（rs2235544）和DIO2（rs12885300）基因中的两个单核苷酸多态性（SNP）的基因分型。使用多元线性回归模型评估了母亲砷暴露与两个时间点测得的甲状腺激素水平之间的关联（n=981和n=330）。模型中包含了交互项，以评估效应修饰。
母亲无机砷甲基化效率较低（表现为%MMA较高）与母亲FT4水平呈正相关，而母亲无机砷及其代谢物总和（SumAs）与青少年TSH水平呈正相关。此外，这些关联似乎受到DIO1和DIO2基因中两个SNP的影响。我们的结果表明，产前接触无机砷可能会干扰怀孕期间和青春期的甲状腺功能，脱碘酶可能在此过程中起作用。
引言
砷（As）是一种广泛分布的类金属元素，通常与硫和其他金属结合存在于各种矿物中。它自然来源于火山排放和陆地物质的侵蚀，但人为来源也对环境中的砷含量有显著贡献。砷有多种工业用途（采矿、冶炼和化石燃料燃烧），还用于木材防腐剂、农业杀虫剂、铜铅合金（用于电池）、计算机芯片和光纤制造，以及玻璃工业（Fowler等人，2015年）。砷有多种化学形式，大致可分为有机砷和无机砷（iAs），其中无机砷被认为是毒性最强的形式。
无机砷的主要暴露途径是摄入受污染的水，尤其是在土壤中砷含量高的国家，如阿根廷、智利、孟加拉国、印度、台湾、澳大利亚或美国（国际癌症研究机构IARC人类致癌风险评估工作组，2004年）。饮食也是无机砷暴露的重要来源，尤其是在土壤中砷含量较低的国家，如西班牙。不同人群的研究表明，谷物（尤其是大米）的摄入与无机砷暴露有关（Buekers等人，2023年；Soler-Blasco等人，2021年）。鱼类消费也是普通人群中砷暴露的一个来源（Choi等人，2022年；Junqué等人，2022年）；然而，这些形式主要是有机砷，如砷甜菜碱（AB）、砷糖和砷胆碱，且没有已知的显著毒性。吸收的无机砷通过还原过程（从AsV到AsIII）和甲基化过程（生成单甲基化和二甲基化形式：MMA和DMA）进行代谢。这一过程依赖于谷胱甘肽S-转移酶（GST）和砷（+3）甲基转移酶（AS3MT）（Cullen，2014年）。主要通过尿液排出的代谢物是DMA（60-80%）、MMA（10-20%）和未甲基化的无机砷（10-30%）（Vahter，2002年）。这三种代谢物的总和常被用作无机砷暴露的指标，每种代谢物的比例则用于衡量甲基化效率。
国际癌症研究机构（IARC）人类致癌风险评估工作组（2004年）将无机砷列为人类致癌物。然而，无机砷暴露还与其他健康问题有关，如呼吸系统、神经系统、免疫系统和肾脏方面的影响（Tchounwou等人，2019年）。此外，多项研究表明胎儿和儿童对无机砷暴露特别敏感（Ortiz-Garcia等人，2023年），即使是在产前暴露后，健康问题也可能在儿童期或成年期出现（Farzan等人，2013年；Vahter，2008年）。
甲状腺激素（THs）对多种生理过程至关重要，如脂肪代谢、基础代谢率、心输出量和通气率（Zoeller等人，2007年）。甲状腺素（T4）和三碘甲状腺原氨酸（T3）在甲状腺中生成，但T3主要是通过T4的脱碘作用产生的。这种在甲状腺和其他组织中的T4到T3的转化由碘甲状腺原氨酸脱碘酶（DIO1、DIO2和DIO3）催化（Bianco等人，2002年）。甲状腺产生的THs水平通过下丘脑-垂体轴进行调节。高水平的THs会对下丘脑和垂体产生负反馈，导致促甲状腺激素释放激素（TSH）和促甲状腺激素（TSH）水平降低，从而减少TH的生成（Morreale de等人，2004年）。胎儿在妊娠约20周时完全依赖母亲的THs（Mohebati和Shaha，2012年）。TH水平的异常变化可能导致妊娠并发症，如妊娠糖尿病、胎盘早剥、自然流产，以及新生儿和胎儿大脑发育受损（Lucaccioni等人，2020年）。此外，有证据表明母亲的甲状腺功能障碍可能与儿童认知发育受损有关（Su等人，2011年）。
无机砷被认为是一种内分泌干扰物（Davey等人，2008年）；然而，关于怀孕期间接触无机砷对母亲和后代甲状腺功能影响的信息仍然非常有限且不统一（Liang等人，2020年；Rivera-Nú?ez等人，2021年；Sun等人，2019年）。此外，产前接触无机砷的长期影响尚未得到评估。青春期是从儿童期到成年期的关键阶段，这一时期伴随着显著的生理和心理变化。在此期间，下丘脑-垂体-性腺轴促进生殖系统的成熟（Aref等人，2024年）。证据表明，青春期的开始可能受到甲状腺功能的影响，且THs在青春期期间会有显著波动（Taylor等人，2017年；Wang等人，2021年）。子宫内发育和青春期等时期极易受到内分泌干扰化学物质的影响，这可能导致多种负面健康后果和疾病易感性增加（Predieri等人，2022年）。
鉴于此，本研究旨在评估产前接触无机砷与母亲和后代甲状腺激素水平之间的关联，分别在怀孕第一孕期和孩子15岁时进行测量。同时，我们也研究了DIO1和DIO2基因中的遗传多态性以及其他已知内分泌干扰物（如有机氯化合物（OC）和全氟化合物（PFCs）的共暴露在这其中的角色。
研究人群
研究对象为参与INMA（环境与儿童：[https://www.projectoinma.org/](https://www.proyectoinma.org/)项目的孕产妇及其子女组合，这是一项前瞻性多中心出生队列研究，旨在评估最常见的环境污染物暴露以及对胎儿、儿童和青少年生长、健康和发育的影响。研究对象为2003-2008年间在西班牙瓦伦西亚两个地区招募的孕妇（n=1493人）
研究人群描述
参与研究的孕妇及其子女的信息见补充表1和表2，其中包括纳入和排除对象之间的差异。招募时，这些女性的平均年龄为30.6岁（标准差4.1岁），孕前平均BMI为23.3公斤/平方米（标准差4.1）。37%的女性具有大学学历，40%属于最低社会阶层，55%为初产妇。近20%的孕妇在怀孕期间吸烟
讨论
在这项西班牙出生队列研究中，我们研究了母亲接触无机砷、其尿液代谢物和砷甲基化效率与怀孕期间及孩子15岁时的甲状腺功能之间的关系。研究结果表明，产前接触无机砷可能会干扰怀孕期间和青春期的甲状腺功能。具体而言，孕妇的砷甲基化效率较低（表现为%MMA较高）
结论
在这项西班牙出生队列研究中，我们观察到产前接触无机砷、其代谢物和砷甲基化效率的增加与怀孕期间和青春期THs的失衡有关。此外，这种关联似乎受到DIO1和DIO2基因多态性的影响。据我们所知，这是首次评估怀孕期间和青春期无机砷暴露的内分泌干扰效应的出生队列研究
CRediT作者贡献声明
玛丽亚-何塞·洛佩兹-埃斯皮诺萨（Maria-Jose Lopez-Espinosa）：撰写、审稿与编辑、资金争取、概念构思。马里奥·穆尔西亚（Mario Murcia）：撰写、审稿与编辑、数据分析。洛雷托·圣塔-玛丽娜（Loreto Santa-Marina）：撰写、审稿与编辑、资金争取。费兰·巴列斯特（Ferran Ballester）：撰写、审稿与编辑、资金争取、概念构思。阿玛雅·伊里扎尔（Amaia Irizar）：撰写、审稿与编辑。西蒙娜·布雷尔（Simone Braeuer）：撰写、审稿与编辑、方法学设计。安娜·埃斯普卢格斯（Ana Esplugues）：撰写、审稿与编辑。曼努埃尔·洛萨诺（Manuel Lozano）：撰写、审稿与编辑
未引用参考文献
国际癌症研究机构IARC人类致癌风险评估工作组，2004年；世界卫生组织，2006年。资助
本研究得到了卡洛斯三世健康研究所（Instituto de Salud Carlos III）的资助，包括FEDER基金（FIS-PI06/0867、PI09/00090、PI13/02187、PI18/01142、PI18/01237、PI23/01524、PI16/1288、PI19/1338、PI23/1578）、欧盟（European Union）和H2020-EU项目（项目编号874583和101136566（ENDOMX项目）、CIBERESP、巴斯克政府卫生部门（项目编号2005111093、2009111069、2013111089、2015111065和2018111086），以及吉普斯夸省政府（DFG06/002、DFG08/001和DFG15/221、DFG89/17）的资助
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。
