代谢导向的依托咪酯衍生物设计：提升麻醉安全性及术后恢复的新策略

《Acta Pharmaceutica Sinica B》：From target specificity to metabolic efficiency: Design and optimization of etomidate analogues for potential improvement in postoperative outcomes

本研究针对依托咪酯(ET)持续肾上腺抑制及术后药物蓄积等安全性问题，通过人工智能辅助药物设计，开发了新型咪唑类衍生物ETO-4。该化合物在保留强效麻醉活性的同时，显著加速代谢清除，降低肾上腺皮质抑制，并改善术后恢复时间，为麻醉药物研发提供了新范式。

　　

在当代围术期管理中，全身麻醉药物是保障手术顺利进行的关键。然而，麻醉药物的安全性问题，尤其是术后药物蓄积导致的持续性副作用，一直是临床面临的挑战。依托咪酯(ET)自20世纪70年代应用于临床以来，因其对血流动力学影响小而被广泛使用，特别适用于心血管不稳定或脑血管疾病患者。但遗憾的是，ET会持续抑制肾上腺皮质功能，导致皮质醇合成减少，进而增加危重患者死亡风险并恶化临床结局。这一副作用源于ET对11β-羟化酶(CYP11B1)的抑制效力比对GABA_A受体(GABA_AR)强约1800倍，使得在保持麻醉效力的同时降低肾上腺抑制极为困难。

为解决这一难题，四川大学华西医院麻醉科的研究团队转变思路，从单纯优化受体特异性转向提升代谢效率，通过减少术后药物暴露时间来降低持续性副作用。他们采用基于深度学习的分子的分子优化算法(SAGS)，结合随机森林回归器预测半衰期，从依托咪酯结构出发，通过迭代编辑生成代谢更优的候选化合物。经过理性设计，研究人员合成了31个新型咪唑类依托咪酯衍生物，并从中筛选出最具潜力的先导化合物ETO-4。

该研究综合运用了多种关键技术方法：基于人工智能的分子优化算法(SAGS)用于先导化合物发现；分子对接和分子动力学模拟评估化合物与GABA_A受体和CYP11B1的相互作用；体外血浆稳定性实验和体内药代动力学研究评价代谢特性；电生理记录分析GABA_A受体激动活性；动物行为学实验评估麻醉效果和安全性；生化指标检测和组织病理学分析全面评价化合物安全性。

2.1. 起始骨架的鉴定

研究人员首先采用SAGS算法优化依托咪酯的半衰期特性，通过模拟退火策略在化学空间中进行全局搜索。该算法整合预训练图神经网络，通过随机编辑和智能选择逐步生成具有潜力的化合物。经过迭代优化，他们获得了候选化合物ETO-1(原SAGS-8)，其预测半衰期比依托咪酯缩短30%，同时分子对接显示其对GABA_A受体具有更好亲和力。

2.2. 起始骨架优化和候选化合物筛选

在ETO-1的基础上，研究人员保留了易受水解酶作用的碳酸酯基团，引入不同大小和结构的醇基团以增强结构多样性，设计合成了碳酸酯系列、羧酸酯系列和醚系列衍生物。通过体外血浆分解实验筛选出代谢速率较快的化合物，再基于溶解度和稳定性阈值进一步筛选。体外靶点活性测试显示，新合成化合物对CYP11B1的抑制活性均显著低于依托咪酯，其中ETO-4对CYP11B1的半抑制浓度(IC₅₀)为173.90 nmol/L，远高于依托咪酯的0.94 nmol/L。体内药效学评价表明，ETO-4的麻醉半数有效剂量(ED₅₀)为6.49 mg/kg，虽高于依托咪酯的3.28 mg/kg，但其恢复时间显著缩短。

2.3. ETO-4的分子动力学模拟和靶点验证

分子动力学模拟显示，ETO-4与GABA_A受体的结合自由能显著低于依托咪酯和ETO-1，表现出更强的库仑作用和范德华力。与依托咪酯的棒状构象不同，ETO-4在受体口袋中呈U型构象，增加了配体与受体的接触面积。此外，ETO-4咪唑环氮原子与Arg269残基形成氢键，末端烃基疏水基团与Phe289等疏水氨基酸残基相互作用增强。通过GABA_A受体拮抗剂预处理实验进一步证实，ETO-4的麻醉作用确实通过GABA_A受体介导。

2.4. ETO-4的药效学活性和安全性评价

连续输注实验显示，ETO-4组的翻正反射恢复时间(RORR)和行走时间均显著短于依托咪酯组。脑电图(EEG)记录表明ETO-4诱导的麻醉深度更深，出现爆发抑制模式，但细胞毒性实验证实其对神经细胞无损害。心电图(ECG)监测显示ETO-4对心率、P-R间期、Q-T间期和QRS波时长的影响均小于依托咪酯。治疗指数(TI)计算表明ETO-4的安全性优于依托咪酯。肾上腺功能评估显示，ETO-4对皮质酮合成的抑制显著减轻。行为学实验表明ETO-4对学习记忆功能无影响，且运动协调能力和自主活动恢复更快。

本研究通过人工智能辅助药物设计成功开发了新型依托咪酯衍生物ETO-4，该化合物在保留麻醉效力的同时，通过加速代谢清除显著降低了肾上腺抑制等副作用。这一策略突破了传统受体特异性优化的局限，为麻醉药物研发提供了新思路。ETO-4展现出的优良药代动力学特性和安全性特征，使其具有重要的临床转化潜力。该研究不仅为依托咪酯结构优化提供了具体方案，也为其他存在类似问题的药物开发提供了可借鉴的研究范式。