肠道细菌分子可增强肺癌治疗反应

佛罗里达大学的研究人员正在揭示肠道微生物群（即肠道菌群）与我们的健康和免疫系统之间复杂关系的新见解。

　　

佛罗里达大学健康癌症研究所 的研究人员发现了一种由肠道细菌自然产生的小化合物，该化合物使小鼠对肺癌免疫疗法的反应提高了一倍，现在可以将其制成药物进行人体试验。

这项研究结果  于 12 月 19 日发表在《Cell Reports Medicine》杂志上，它与常用的免疫疗法（如免疫检查点抑制剂）联合使用，可能会产生广泛的临床影响。免疫检查点抑制剂可以解除患者自身免疫系统的抑制，使其能够攻击癌症。

“在所有癌症中，接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中，只有约20%有效，80%无效。因此，任何能够提高疗效的药物都将成为重磅炸弹级药物，” 该研究的第一作者、克里斯蒂安·乔宾博士实验室的博士后研究员 瑞秋·纽瑟姆博士说道。“我们设想这种小分子药物可以与免疫检查点疗法同时或在其前使用，在不增加任何侵入性治疗的情况下，将患者的疗效提高50%。我们的目标是自然地增强免疫疗法的活性，从而使更多患者从治疗中获益。我们希望能够缓解目前癌症中心停车场爆满的现状。”

这项研究建立在乔宾实验室多年来对肠道微生物群（包括细菌）与人体健康和免疫系统之间复杂关系的研究之上。该研究发现，可以利用微生物组中的天然分子合成药物，这标志着微生物组科学领域的一项突破性进展。

“我们创建了一条管道，通过特定的步骤来获取活性分子，从而挖掘微生物群的治疗潜力，”佛罗里达大学医学院佳得乐杰出医学教授、 佛罗里达 大学健康癌症研究所 免疫肿瘤学和微生物组 研究项目的联合负责人乔宾说道。

2018年，在 佛罗里达学术癌症中心联盟的资助 以及与莫菲特癌症中心的合作下，乔宾的实验室得以获取参与免疫检查点抑制剂临床试验的患者的粪便样本。粪便样本使研究人员能够研究肠道菌群的组成。该临床试验使用一种能够保存活菌的防腐剂收集患者的粪便。当研究人员将对免疫疗法有反应的人类患者的粪便移植到无反应的小鼠体内时，这些小鼠也对治疗产生了反应。

这一发现意义重大：它表明肠道菌群在决定免疫疗法的反应中起着关键作用。

研究团队随后对复杂的微生物群进行了逆向工程，将其分解为单个细菌。纽瑟姆从180多种细菌中筛选出6种，当给患有肺部肿瘤的小鼠注射这些细菌时，可以增强它们对免疫疗法的反应。

但粪便移植或口服细菌疗法难以大规模应用于人体治疗。研究人员需要弄清这六种细菌是如何促进抗肿瘤反应的。他们从这些细菌中鉴定出一种名为Bac429的代谢物，这种代谢物能够像这六种细菌一样刺激免疫反应。

纽瑟姆说：“当我们把Bac429注射到对免疫疗法反应极差的肺癌小鼠的肿瘤中时，免疫治疗后它们的肿瘤生长减少了50%。这是一个显著的差异。”

纽瑟姆和乔宾正在研发天然Bac429的药物衍生物，并致力于揭示其确切的作用机制。他们认为，这种天然分子可能在肠道内与免疫细胞发生相互作用，随后免疫细胞会迁移至肿瘤部位。

这项新研究聚焦于肺癌，肺癌是最致命的癌症之一，也是对免疫检查点抑制剂反应最差的癌症之一。但研究人员认为，这种分子可能对其他癌症也有效。

乔宾说：“联合疗法在癌症治疗中应用越来越广泛。我们可以设想将这种分子连接到抗体或脂质纳米颗粒上，就像佛罗里达大学正在率先研发的那些纳米颗粒一样。”

乔宾的实验室还在研究饮食，特别是碳水化合物的摄入量，如何影响这种分子的功能。这可能有助于通过精准的饮食干预来增强癌症治疗的效果。