血清甲基丙二酸对高脂血症患者全因死亡的独立预测价值：一项前瞻性队列研究

《Frontiers in Nutrition》：Elevated methylmalonic acid, but not vitamin B12, predicts all-cause mortality in hyperlipidemic adults: a prospective cohort study

本前瞻性队列研究基于美国国家健康与营养调查（NHANES）数据，首次系统探讨了高脂血症人群中血清甲基丙二酸（MMA）、维生素B12及功能性B12缺乏与全因死亡的关系。研究发现，MMA每增加一个自然对数单位，死亡风险增加55%，而单纯血清B12无独立预测价值。最具临床意义的是，功能性B12缺乏（B12正常/升高但MMA升高）患者死亡风险最高（HR=2.40）。结果表明MMA是优于传统B12检测的死亡风险生物标志物，为高脂血症患者的风险分层提供了新视角。

　　

引言

高脂血症作为一种常见的代谢性疾病，是动脉粥样硬化性心血管疾病的重要驱动因素，显著增加卒中、冠心病和总死亡风险。尽管降脂治疗已广泛应用，高脂血症患者仍存在显著的残余风险。维生素B₁₂是甲基丙二酸和同型半胱氨酸代谢的关键辅因子，其缺乏会导致这些代谢物积累。在维生素B₁₂缺乏的生物标志物中，血清MMA被公认为最敏感和特异的指标。除评估维生素状态外，MMA还是线粒体功能障碍和氧化应激的标志物。值得注意的是，新兴的前瞻性证据证实，MMA是已确诊心血管疾病患者死亡的独立预测因子。在血清B₁₂水平正常或升高的情况下出现MMA升高，可能反映维生素的细胞摄取或利用受损，即“功能性B₁₂缺乏”，该表型与加速的生物衰老和不良长期预后相关。然而，MMA在人类高脂血症中的临床意义尚不明确。

方法

本研究分析了2011-2014年NHANES周期中高脂血症参与者的数据。高脂血症定义为总胆固醇≥200 mg/dL、甘油三酯≥150 mg/dL、高密度脂蛋白（男性≤40 mg/dL，女性≤50 mg/dL）、低密度脂蛋白≥130 mg/dL或自我报告使用降胆固醇药物。血清MMA采用液相色谱-质谱法测定，维生素B₁₂采用电化学发光免疫分析法测定。功能性维生素B₁₂缺乏定义为MMA>250 nmol/L且维生素B₁₂>400 pg/mL。根据截止值将参与者分为四组。主要结局指标是全因死亡率。采用加权Cox比例风险模型评估血清MMA、维生素B₁₂和功能性B₁₂缺乏与全因死亡率的关系，并使用限制性立方样条分析非线性关联。

结果

最终分析纳入6,617名高脂血症患者。中位随访6.8年期间，共记录626例死亡。多变量调整后，ln转换的MMA每增加一个单位与死亡风险增加55%相关（调整后HR=1.55），而血清维生素B₁₂单独显示无显著关联。限制性立方样条分析证实ln MMA与死亡率之间存在线性剂量反应关系。联合分析显示，与B12_lowMMA_low组相比，B12_lowMMA_high组的死亡风险显著升高（HR=1.41），而B12_highMMA_high组（即功能性B₁₂缺乏）的风险最高（HR=2.40）。Kaplan-Meier生存曲线进一步支持这些发现。

讨论

本研究首次在大规模高脂血症人群中证实，血清MMA升高，特别是功能性B₁₂缺乏，是全因死亡的独立危险因素，而血清B₁₂单独无预后价值。MMA增加死亡风险的机制可能涉及线粒体功能障碍、氧化应激和炎症。MMA抑制线粒体呼吸链复合物，破坏线粒体自噬，放大氧化应激，并通过激活琥珀酸受体促进炎症通路。在高脂血症背景下，这一病理生理级联反应可能尤其有害。血清B₁₂与死亡率缺乏关联，与先前部分研究一致，可能因血清B₁₂受结合蛋白和免疫球蛋白影响，不能可靠反映细胞内状态或功能充足性。B12_highMMA_high亚组死亡风险最高，强调了“维生素B₁₂敏感性受损”的概念，即尽管血清水平正常或升高，但B₁₂的细胞摄取、转运或利用受损。本研究优势包括大样本、长期随访、广泛协变量调整以及首次在高脂血症人群中评估MMA的预后价值。局限性包括观察性设计无法推断因果关系，以及结果外推性受限。

结论

本研究证明MMA升高与高脂血症患者全因死亡风险增加显著相关，尤其是在维生素B₁₂敏感性受损的情况下。MMA可作为高脂血症人群死亡风险的新型生物标志物。这些发现支持将MMA纳入临床风险评估工具，并强调需要在高危人群中更好地理解和解决功能性B₁₂缺乏问题。