《Journal of Rare Diseases》：Short-term amelioration of dysarthria after Zolpidem intake in a patient with primary familial brain calcification: a case report
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本刊推荐：针对原发性家族性脑钙化症(PFBC)这一罕见神经退行性疾病缺乏有效疗法的难题，研究人员开展了一项唑吡坦(Zolpidem)干预的病例研究。结果表明，GABAA受体激动剂唑吡坦可短期改善PFBC患者的构音障碍症状，但会加重运动功能损害。该研究首次证实PFBC对唑吡坦的 paradoxical 反应，为靶向内部苍白球抑制通路提供了新思路。
当大脑的基底节区域出现异常钙盐沉积，一种被称为原发性家族性脑钙化症(PPrimary Familial Brain Calcification, PFBC）的罕见神经退行性疾病便会悄然侵袭患者。这种疾病以运动障碍、认知衰退和精神症状为特征，目前尚无治愈方法，症状管理成为主要治疗策略。更令人困扰的是，约半数患者无法通过已知的8个致病基因找到病因，使得精准治疗面临巨大挑战。
在这种背景下，乌得勒支大学医学中心的Snijders等人在《Journal of Rare Diseases》发表了一项引人入胜的病例研究。他们报告了一位40岁女性PFBC患者的特殊经历：原本用于治疗失眠的镇静药物唑吡坦，竟意外地改善了她的严重构音障碍症状。这一发现不仅为PFBC的症状管理提供了新思路，更揭示了大脑神经网络功能可塑性的奥秘。
研究人员采用多学科协作模式，对患者进行了精心设计的临床评估。在单次口服10毫克酒石酸唑吡坦前后，分别由言语治疗师、神经心理学家和物理治疗师团队使用标准化工具进行评估。这些评估包括荷兰构音障碍评估(NDO-V）、统一帕金森病评定量表(UPDRS）部分III和Radboud口腔运动量表(ROMP），全面捕捉药物对言语、运动功能和患者主观感受的影响。
主要技术方法
本研究采用单病例观察设计，对一名MYORG基因相关的PFBC患者进行唑吡坦干预前后的对照评估。关键方法包括：①使用荷兰构音障碍评估(NDO-V）量化构音障碍特征；②应用UPDRS-III评估运动功能；③采用Radboud口腔运动量表(ROMP）评估患者主观症状；④通过改良总钙化评分(mTCS）量化脑部CT的钙化程度。
研究结果
言语功能改善与运动功能恶化并存
服用唑吡坦后，患者的言语沟通效果评分从5分（无法言语沟通）改善至4分（在亲友帮助下可进行言语沟通）。具体而言，她的轮替运动障碍和发声功能从“严重受损”改善为“中度受损”。然而，这种言语改善是以运动功能恶化为代价的：UPDRS-III总分从27分恶化至35分，特别是精细运动控制、协调性、姿势稳定性和运动迟缓明显加重。
患者主观体验与客观评估的不完全一致
尽管客观运动功能恶化，患者自觉言语问题有所减轻（ROMP言语评分从31/35改善至28/35），表明即使是有限的言语改善也对患者的生活质量具有重要意义。这种主观与客观评估的差异凸显了PFBC患者症状管理的复杂性。
钙化负荷与临床症状的关联
患者的脑部CT显示广泛钙化，改良总钙化评分(mTCS）高达71分。
这种广泛的钙化分布可能解释了患者对多种帕金森病药物（左旋多巴、罗匹尼罗、罗替戈汀和雷沙吉兰）缺乏反应的原因。
研究结论与讨论
本研究首次报道了PFBC患者对唑吡坦的 paradoxical 反应现象，为理解该疾病的神经机制提供了新视角。研究人员提出，唑吡坦作为GABAA受体ω1亚型的选择性激动剂，可能通过抑制基底节病变导致的病理超连接，恢复正常的神经网络功能。中环路模型(Mesocircuit Model）进一步解释了这一现象：唑吡坦可能替代内部苍白球的抑制功能，重新激活丘脑至皮质的投射，从而暂时恢复言语相关的神经网络。
然而，唑吡坦的临床应用面临三重挑战：疗效的短暂性（约8小时）、随重复使用出现的“疗效减退”现象，以及运动功能恶化的副作用。这些限制使得唑吡坦不能作为PFBC的常规治疗方法，但为开发靶向内部苍白球抑制通路的新疗法提供了理论依据。
该病例的独特价值在于揭示了PFBC患者大脑中潜在的语言功能保留，即使在大范围钙化的情况下仍存在可动员的神经资源。未来研究应聚焦于识别可能从唑吡坦治疗中获益的PFBC亚群，探索联合干预策略以平衡言语改善与运动副作用，并开发更持久的神经调控方法。同时，基于CT的钙化体积测量等影像学生物标志物的进展，为PFBC的疾病监测和治疗评估提供了新工具。
这一病例报告不仅将PFBC添加到唑吡坦可能有效的神经系统疾病列表中，更重要的是，它强调了在罕见神经退行性疾病中平衡治疗获益与风险的重要性，以及个体化治疗决策的必要性。对于缺乏有效治疗方法的罕见病，即使是短暂的症状改善，也可能为患者带来显著的生活质量提升，并为疾病机制研究和治疗开发提供宝贵线索。
