通过虚拟筛选、分子动力学模拟和体外活性验证，发现新型PI3Kα抑制剂用于结肠癌治疗

《Molecular Diversity》：Identification of novel PI3Kα inhibitors for colon cancer treatment via virtual screening, molecular dynamics simulation, and in vitro activity validation

本研究通过分子对接与动态模拟筛选出新型PI3Kα抑制剂hit20，显著抑制HCT-116细胞增殖并诱导凋亡，通过抑制PI3Kα/Akt信号通路，为实体瘤治疗提供新候选药物。

　　

摘要

PI3Kα通过突变和扩增参与了多种实体瘤的致癌过程，被认为是肿瘤治疗的一个有前景的目标。发现新型的选择性PI3Kα抑制剂可能会为PI3Kα相关疾病的治疗提供更多候选药物。在这项研究中，采用了分子对接结合分子动力学模拟的方法来发现新型的选择性PI3Kα抑制剂。以3,5-二氢-4H-吡啶并[5,4-b]吲哚-4-酮为骨架的化合物hit20被鉴定为一种新的抑制剂，并显示出对PI3Kα激酶的抑制活性。体外抗肿瘤实验表明，hit20能够以浓度依赖的方式显著抑制HCT-116细胞的增殖、克隆形成、迁移和侵袭。此外，hit20通过激活Caspase-3/9、下调Bcl-2表达和上调Bax表达诱导HCT-116细胞凋亡。同时，hit20还能抑制HCT-116细胞中PI3Kα和Akt的磷酸化。综上所述，这项研究证明所发现的新型选择性PI3Kα抑制剂hit20可以通过抑制PI3Kα/Akt信号通路诱导HCT-116细胞凋亡，因此是开发针对PI3Kα相关癌症的新化疗药物的一个有希望的候选分子。

图形摘要