生物启发的核苷脂质作为低分子量油凝胶剂用于构建新型油包水纳米乳液的创新研究

《Molecular Systems Design & Engineering》：Bioinspired nucleolipid as a low molecular weight oleogelator for oil-in-water nanoemulsions

本文报道了一种基于核苷脂质(NL)的新型低分子量油凝胶剂(LMWO) NL 5的开发与应用。该生物启发材料能在极低浓度(1.5% w/w)下形成稳定的中链甘油三酯(MCT)基油凝胶，并首次实现了油包水(O/W)纳米乳液(NE)的凝胶化，通过超分子相互作用形成了独特的油凝胶基纳米乳液。与传统策略不同，本研究创新性地通过分散油滴的凝胶化而非连续相凝胶化来稳定乳液。该生物相容性材料在药物递送(DDS)和化妆品领域展现出巨大潜力，其高效的1,4-二羰基酯-酰胺连接设计为可生物降解的软材料平台开辟了新途径。

　　

设计、系统与应用

本研究聚焦于设计基于核苷脂质(NLs)的新型生物启发低分子量油凝胶剂(LMWO)。通过分子方法开发的NL 5具备自组装特性，能在油相中形成三维类固体网络，这是首个报道的NL基油凝胶。NL 5通过高效的五步合成序列制备，其生物启发设计确保了生物相容性。该系统涉及NL 5作为超分子油凝胶剂，在低浓度(1.5% w/w)下稳定触变性中链甘油三酯(MCT)基油凝胶。更重要的是，NL 5通过超分子相互作用诱导油包水纳米乳液的凝胶化，创新性地靶向分散油滴实现稳定，油相中NL 5浓度仅为5% w/w(最终浓度1% w/w)。这种双功能特性使其在多相系统中展现出显著优势。

引言

超分子凝胶作为聚合物基凝胶的替代品备受关注，而核苷脂质(NL)作为核酸与脂质共价结合的杂交分子，具有丰富的弱相互作用能力。虽然已有大量低分子量凝胶剂(LMWGs)主要在水和有机溶剂中形成凝胶，但超分子方法用于稳定油凝胶具有特殊意义。油凝胶作为生物相容性药物递送系统(DDS)，在疏水性活性药物成分(APIs)递送方面具有独特优势。与通常表现出快速药物释放的水凝胶相比，油凝胶能实现更可持续的药物释放。本研究提出了一种独特策略，将合成NL基LMWO纳入O/W纳米乳液的内部油相，形成稳定油凝胶。

结果与讨论

通过系统研究三种NL化合物(3-5)的凝胶性能，发现化合物3在MCT油中不溶，化合物4在16% w/w高浓度下形成不稳定凝胶，而化合物5在1.5% w/w的极低浓度下即可形成稳定油凝胶。光学显微镜显示NL 5形成扭曲的微米级纤维网络。固态NMR分析表明核苷碱基和脂肪链构成凝胶的刚性部分，而Miglyol? 812 N油在凝胶中保持高流动性。晶体结构分析揭示了由核苷碱基和水分子的氢键网络稳定的超分子组装。

流变学研究表明，5% w/w NL 5基油凝胶表现出固体样特性(G′ = 2.82×10⁵Pa, G″ = 5.61×10⁴Pa)和明显的触变行为。凝胶-溶胶转变温度为79.5°C。值得注意的是，凝胶时间可随浓度调节(1.5% w/w时1.5小时，5% w/w时5分钟)，这对药物制造具有重要意义。

将NL 5纳入O/W纳米乳液的油相后，成功形成了稳定的凝胶化纳米乳液。与传统方法不同，本研究使用单一凝胶剂同时凝胶化两相，且在2小时内即可完成快速凝胶。最终浓度为1% w/w的凝胶化纳米乳液存储稳定性达4个月，其模量G′和G″虽比对应油凝胶降低10²倍(G′ = 3.7×10³Pa)，但仍优于已报道的12-HOA纳米乳液体系。

实验部分

合成路线通过高效的5步序列完成，从胸苷出发经中间体1和2，最终通过Steglich-like偶联反应得到目标化合物3-5。油凝胶制备选用药物级Miglyol? 812 N作为油相载体，通过加热-冷却方法实现凝胶化。纳米乳液采用相转化法制备，油相含量20%，通过超声处理获得亚微米级液滴。

细胞毒性试验(MTS法)证实NL 5在纳米乳液配方中无细胞毒性，为其生物医学应用提供了安全性保障。所有辅料均选用公认安全(GRAS)材料，包括Miglyol? 812 N、Lipoid E80?和Tween? 80。

结论

本研究通过简洁高效的合成序列开发了基于核苷脂质的多功能超分子油凝胶剂，并成功应用于凝胶化纳米乳液的构建。NL 5凭借其1,4-二羰基酯-酰胺连接展现出卓越的自组装性能，在极低浓度下稳定油凝胶和纳米乳液的能力令人瞩目。这种生物相容性可生物降解系统为疏水性药物的控释给药提供了新平台，在经皮、口服和肠胃外给药领域具有广阔应用前景。该研究为基于NL的先进软材料平台在化妆品、制药和工业应用中的进一步发展奠定了基础。