针对药物固体的优化汉森溶解度参数方法：O-HSP-pharm

《Journal of Molecular Liquids》：Optimized Hansen solubility parameters method for pharmaceutical solids: O-HSP-pharm

本研究优化了基于Hansen溶解度参数（HSP）的制药溶剂选择方法，通过整合实验数据与机器学习算法，显著降低了小分子药物溶解性预测的误差，并构建了更精确的溶解度球模型。实验选取18种药物分子（含API、生物活性物质及共溶剂），利用HSPmol软件优化参数，发现需至少25种溶剂数据以获得可靠模型，有效指导绿色溶剂筛选。

　　

朱利安·蒂科纳-昌比（Julian Ticona-Chambi）|埃里维尔顿·N·卡瓦略（Erivelton.N. Carvalho）|埃德瓦尔多·A·阿尔梅达（Edvaldo A. Almeida）|安娜·M·E·桑托（Ana.M.E. Santo）|卢尔德斯·因凡特斯（Lourdes Infantes）|西尔维娅·L·库菲尼（Silvia L. Cuffini）

巴西圣保罗联邦大学（UNIFESP）科学技术研究所（ICT）

摘要

溶解度是药物化合物的一项关键物理化学性质，不仅对研究工作至关重要，也对工业过程具有重要意义。因此，溶剂的选择在新药物制剂的开发及药品制造过程中是一个关键步骤。根据国际协调会议（ICH）的规定，这些过程中的溶剂选择必须经过仔细评估并具有科学依据，这凸显了需要高效方法来辅助这一过程。汉森溶解度参数（HSP）及其相应的溶解度球模型为理解化合物在不同溶剂中的溶解行为提供了理论框架。尽管HSP最初是为聚合物系统开发的，但将其应用于小分子时通常需要调整或通过补充实验验证以获得准确预测。基于此，本研究旨在开发并评估一种基于HSP理论和实验测量的优化方法，应用于小分子药物。研究分析了18种分子，包括活性药物成分（APIs）、生物活性分子和辅剂。使用HSPmol软件通过群体贡献法（Group Contribution method）计算了这些分子的HSP理论值和汉森溶解度球值。随后，将45种常用制药溶剂的定性溶解度信息输入HSPmol软件，利用目标函数（desirability function）优化HSP和溶解度球值。结果表明，O-HSP-pharm方法降低了总体误差，并提高了溶解度球模型的代表性。优化方法得到的总误差值低于理论模型，表明其预测精度更高。此外，研究还表明，为了获得稳健且具有代表性的溶解度球模型，至少需要为HSPmol提供25种溶剂的定性溶解度信息。优化方法提供了有用的溶解度数据，清晰地识别出最适合溶解小分子的溶剂。这些发现凸显了O-HSP-pharm方法作为指导制药领域实验程序和制剂设计的强大工具的潜力。

引言

在药品固体的研发、预配方和制剂阶段，固体在不同溶剂中的溶解度是一个重要的考虑因素[1]、[2]。这些药品固体可以是活性药物成分（APIs）、多晶型、辅料或共晶体和盐等多组分形式。在制药行业中，溶剂的选择是药品开发、制造、纯化和结晶等环节的关键步骤。通常，溶剂选择过程采用试错法（通过将药物分子与不同溶剂进行筛选）。然而，这一过程可能耗时较长且成本较高，原因是可能的溶剂种类繁多、所需溶剂用量大以及实验次数多，从而对环境造成影响[1]、[3]、[4]、[5]。

通常使用挥发性有机溶剂来制备或制造药品固体[6]。据文献报道，《溶剂手册》（Solvent Handbooks）中记载了2000多种溶剂[7]，其中至少有80种在研究实验室和工业中得到广泛应用[8]。国际人用药品技术要求协调委员会（ICH）在其关于残留溶剂的指南Q3C(R8)中，根据溶剂的毒性及其在药品产品中的允许残留量对60种溶剂进行了分类[6]。该指南还指出，实际生产技术无法完全去除这些溶剂。因此，选择合适的溶剂是一个需要评估和论证的关键参数[6]。这凸显了新方法在帮助选择最合适溶剂方面的必要性。

文献中提出了多种指南和预测模型，用于辅助选择溶剂并预测化学、农用化学、食品、聚合物和工业过程中的固体溶解度[1]、[4]、[9]、[10]、[11]、[12]、[13]、[14]。汉森溶解度参数（HSP）就是一个著名的例子。HSP被认为是一种用于预测物质在不同溶剂中溶解度的理论工具[14]，[15]，可应用于实验过程中的溶剂选择。在聚合物和涂料行业，HSP常用于溶解度研究[12]、[13]、[16]、[17]。而在制药领域，关于利用HSP预测共晶体形成的研究较少[18]、[19]、[20]。

HSP基于将总内聚能分为三个组分的概念：分散能（δd）、极性能（δp）和氢键能（δh）。这三个参数的总和即为总溶解度参数（δT），相当于希尔德布兰德溶解度参数（Hildebrand's solubility parameter）[14]、[15]、[21]、[22]、[23]。HSP值可通过群体贡献法（Group Contribution methods）计算[15]、[21]、[22]。这些方法基于这样的原理：物质的热力学性质可以表示为其组成分子片段的贡献之和[15]、[21]、[22]。Fedors、Hoftyzer–Van Krevelen、Hoy和Stefanis–Panayiotou提出了多种群体贡献方法[15]、[22]。Fedors方法广泛用于初步筛选，以估算摩尔体积和总体参数[24]。随后，Hoftyzer–Van Krevelen将分子间相互作用分为分散作用、极性作用和氢键作用[25]。Hoy方法考虑了有效摩尔体积的概念，并考虑了分子关联效应，特别适用于极性溶剂[25]。尽管这些方法应用广泛，但它们存在一些局限性，例如无法区分异构体，也无法充分考虑邻近效应和结构异质性。Stefanis和Panayiotou的方法引入了结构校正和共轭效应，显著提高了溶解度参数估计的准确性，使其能够应用于更复杂的分子系统，如药品和有机颜料[22]。

随着计算工具的进步，Mathieu及其同事提出了一种机器学习方法，该方法将分子简化为较少数量的功能基团，尽可能保持对汉森溶解度参数估计的准确性，但仅限于有机分子[21]。市场上有多种软件包使用第一性原理方法、群体贡献法、神经网络模型或理论方法（如COSMO-RS[26]和HSPiP[13]）来计算HSP值。尽管如此，预测小分子药物的溶解度仍然具有挑战性，这突显了开发针对此类系统的优化模型的必要性。

三个部分参数δd、δp和δh可以视为三维空间“汉森空间”（Hansen space）中的一个点的坐标[13]、[14]、[15]（见图1）。根据汉森的定义，溶质在汉森空间中有一个区域，在该区域内任何存在的溶剂都能与其形成溶液。这个区域称为“溶解度球”（solubility sphere），如图1所示[13]、[14]、[15]。能够溶解该溶质的溶剂位于溶解度球内；而位于球外的溶剂则无法与其形成溶液[14]、[15]。

在聚合物系统中，初始溶解度球半径是通过将常数1600除以分子的摩尔体积来计算的[13]、[23]。可以通过实验数据调整这个初始半径来优化溶解度球。文献中报道了利用称为目标函数（desirability function）的统计方法进行HSP优化的研究[14]、[15]、[27]、[28]、[29]、[30]。需要注意的是，这些优化主要是针对聚合物进行的，而小分子的溶解度球优化尚未得到广泛探索。

在这种情况下，HSP和溶解度球提供的信息可以显著简化实验过程中的溶剂选择，减少环境影响，符合绿色化学的理念。因此，本研究旨在基于汉森溶解度参数（HSP）理论和实验测量，开发并评估一种优化方法，用于涉及药物分子的溶剂选择，包括活性药物成分（APIs）、生物活性化合物、辅剂等。

材料

本研究测试了18种分子，包括活性药物成分（APIs）、生物活性分子和辅剂。选择这些分子是因为它们在分子结构和溶解度上存在差异，并且在制药和治疗应用中具有重要价值。这些材料的详细信息见表1。实验中使用的所有溶剂均为ACS（Analytical Chemicals Standard）等级。这些溶剂的来源、纯度、批次和缩写等信息如下所示

理论和优化后的HSP及汉森溶解度球分析

根据群体贡献法和优化方法计算得到的HSP（δd、δp、δ?、δv、δt）值以及EFV、PZQ、MBZ、LMD、PCM、IBU、PIP、4,4BPD、2,2BPD、1,2BPE、ISOC、BZM、BZA、3HBZ、4HBZ、2,6DHBZ和2,4DHBZ的Ra和RED值详见补充表S4和S5。图3展示了所有分析样本的HSP图。群体贡献法计算的汉森溶解度球用灰色表示，优化后的结果用绿色表示

讨论

优化HSP参数和汉森溶解度球的目的是为了减少群体贡献法预测溶解度时的误差。优化标准基于Ra值、误差分类（根据交通灯方法）以及HSPmol软件中实现的目标函数。在18种药物分子和天然产物的HSP图中，这种优化的效果显而易见

结论

将O-HSP-pharm（优化的汉森溶解度参数方法）应用于18种化合物，包括活性药物成分（APIs）、生物活性天然产物和辅剂，并通过HSPmol软件进行了定性溶解度测试进行评估。优化后的汉森溶解度球模型比群体贡献法具有更高的准确性，因为它包含了更多能够溶解这些化合物的溶剂，从而降低了总误差。

CRediT作者贡献声明

朱利安·蒂科纳-昌比（Julian Ticona-Chambi）：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、方法论设计、调查实施、数据分析、概念构建。埃里维尔顿·N·卡瓦略（Erivelton.N. Carvalho）：撰写 – 审稿与编辑、软件开发、方法论设计、数据分析。埃德瓦尔多·A·阿尔梅达（Edvaldo A. Almeida）：撰写 – 审稿与编辑、数据可视化、软件开发、方法论设计、数据分析。安娜·M·E·桑托（Ana.M.E. Santo）：撰写 – 审稿与编辑、数据可视化、软件开发、方法论设计、数据分析。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

感谢L.I、S.L.C和J.T.C获得西班牙Consejo Superior de Investigaciones Científicas（ICOOPA2020-COOPA20419项目）以及巴西高等教育人员培训协调委员会（CAPES）的财政支持。作者西尔维娅·L·库菲尼（Silvia L. Cuffini）感谢圣保罗州研究基金会（FAPESP）的财政支持，项目代码为2025/12428-2。