《Journal of Traditional and Complementary Medicine》：A comprehensive study on the underlying mechanisms of the lipid-lowering effects of Bao Li Er Capsule in hyperlipidemia
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本研究针对高脂血症治疗中药物的不良反应问题，采用网络药理学、分子对接及动物实验，系统探究了传统蒙药复方保力尔胶囊（BLEC）的降脂作用机制。研究发现BLEC通过其核心活性成分（如槲皮素、β-谷甾醇等）作用于PPARG、IL-6、ABCA1等关键靶点，调控胆固醇代谢、炎症反应和氧化应激等通路，显著改善高脂血症大鼠的血脂水平和肝脏病理变化，为BLEC的临床应用提供了科学依据。
在现代社会，随着生活水平的提高和饮食结构的改变，高脂血症已成为一种常见的慢性疾病，严重威胁人类健康。长期摄入高脂肪饮食会导致脂质代谢紊乱，进而引发心血管疾病、免疫系统疾病等一系列健康问题。尽管他汀类药物等西药在临床上广泛应用，但其肌肉疼痛、神经病理性疼痛、肝肾功能损伤等不良反应限制了其长期使用。因此，寻找安全有效的降脂药物成为当前研究的热点。
传统蒙药保力尔胶囊（BLEC）是基于蒙医理论对高脂血症病因病机的认识而组方的复方制剂，由大枣、丹参、川木香等21味药材组成。前期研究表明，BLEC在多种高脂血症动物模型中均显示出良好的降脂效果，且急性和慢性毒性实验证实其毒性作用较小，临床研究也表明其不良反应少，并能有效改善高脂血症相关的胸闷、气短、头晕、乏力等症状。然而，由于BLEC成分复杂，其降脂作用的物质基础及具体机制尚不明确，这在一定程度上制约了其质量控制和临床应用的进一步推广。
为了深入揭示BLEC治疗高脂血症的作用机制，研究人员综合运用了网络药理学、分子对接技术和动物实验等多种研究方法。通过网络药理学方法，从BLEC的21味药材中筛选出318个活性化学成分，并预测了其与高脂血症相关的268个共同作用靶点。进一步分析发现，槲皮素、β-谷甾醇、山奈酚、木犀草素和豆甾醇是BLEC的5个核心活性成分，而IL-6、PPARG和ABCA1则是其治疗高脂血症的关键靶点。基因本体（GO）功能注释和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析表明，BLEC可能通过调节基因表达、胆固醇稳态、胆固醇代谢过程、炎症反应等生物过程，以及AGE-RAGE、PPAR、AMPK等信号通路发挥治疗作用。分子对接结果显示，BLEC的5个核心活性成分与关键靶点蛋白具有较好的结合亲和力，提示其可能通过多靶点相互作用发挥治疗效应。
在实验验证方面，研究人员建立了高脂饮食诱导的高脂血症SD大鼠模型，并设置空白对照组、模型对照组、辛伐他汀阳性对照组以及BLEC低、中、高剂量组。经过8周的给药干预，通过检测大鼠血清中总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）水平，以及天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）活性，评估BLEC的降脂效果和对肝功能的影响。同时，检测肝脏组织中超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、过氧化氢酶（CAT）活性和丙二醛（MDA）含量，以及血清中载脂蛋白A1（Apo-A1）、载脂蛋白B100（Apo-B100）、白介素-6（IL-6）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARG）水平，并采用蛋白质印迹法（Western blot）检测肝脏组织中ABCA1、ABCG1、CYP7A1和LCAT蛋白的表达。
主要技术方法：本研究采用网络药理学筛选BLEC活性成分与高脂血症共同靶点；运用分子对接验证成分与靶点结合活性；通过高脂饮食诱导SD大鼠建立高脂血症模型；采用酶联免疫吸附测定（ELISA）检测血清指标；通过Western blot分析肝脏组织蛋白表达。
2.3.3.2. 组织采集与样本处理
实验结束时，大鼠禁食12小时后称重，麻醉后经腹主动脉采血，处死后取肝脏称重并拍照。部分肝组织用于制备病理切片，部分用于Western blot分析，部分用于制备肝组织匀浆检测相关指标。
2.3.3.3. 肝脏指数变化和HE染色
计算肝脏指数（肝重/体重×100%），并对肝组织进行石蜡包埋、切片和HE染色，光镜下观察肝组织病理变化。
2.3.3.4. 血清和肝组织生物标志物测量
使用试剂盒检测血清中TC、TG、LDL-c、HDL-c含量以及AST、ALT酶活性，检测肝组织中MDA、SOD、GSH-Px、CAT活性。
2.3.3.5. 用于蛋白质表达分析的Western blotting
提取肝组织蛋白，通过BCA法测定蛋白浓度，进行SDS-PAGE凝胶电泳、转膜、封闭后，与ABCA1、ABCG1、CYP7A1、LCAT及β-actin抗体孵育，显影后采集图像并分析灰度值。
3.2.2. BLEC对HLP的调节作用
与对照组相比，模型组大鼠血清TC、TG、LDL水平显著升高（P < 0.01），HDL水平显著降低（P < 0.01），AST和ALT酶活性显著升高（P < 0.01），表明高脂饮食成功诱导高脂血症并造成肝损伤。BLEC治疗组能显著逆转上述指标的变化（P < 0.05），表明BLEC具有调节血脂和保护肝脏的作用。此外，模型组大鼠SOD、GSH-Px、CAT酶活性显著降低（P < 0.05），MDA含量显著升高（P < 0.05），而BLEC中剂量组能显著改善这些氧化应激指标（P < 0.05）。
3.2.3. BLEC对HLP肝组织的影响
肝组织病理学检查显示，模型组肝细胞明显肿胀，排列紊乱，可见大量脂滴堆积和炎性细胞浸润。与模型组相比，BLEC各剂量组肝细胞肿胀程度减轻，脂肪空泡减少，炎性细胞浸润改善，其中以中剂量组效果最为显著，肝组织形态接近正常。
3.2.4. BLEC活性成分对核心靶点表达的影响
Western blot结果显示，与对照组相比，模型组大鼠肝组织ABCA1、ABCG1、LCAT和CYP7A1蛋白表达均显著下调（P < 0.01）。BLEC治疗组能显著上调这些蛋白的表达（P < 0.05）。ELISA检测结果显示，模型组血清IL-6、PPARG和Apo-B100水平显著升高（P < 0.01），Apo-A1水平显著降低（P < 0.01），而BLEC治疗能显著逆转这些变化（P < 0.05）。
本研究通过整合网络药理学、分子对接和实验验证，系统阐述了BLEC治疗高脂血症的多成分、多靶点、多通路作用机制。研究发现BLEC的核心活性成分（槲皮素、β-谷甾醇、山奈酚、木犀草素和豆甾醇）可通过作用于PPARG、IL-6、ABCA1等关键靶点，调节胆固醇代谢、炎症反应和氧化应激等重要生物学过程和信号通路，从而发挥降脂作用。动物实验进一步证实，BLEC能显著改善高脂血症大鼠的血脂谱，减轻肝脏脂肪变性和炎症反应，增强抗氧化能力，其作用机制与调节ABCA1、ABCG1、LCAT、CYP7A1等胆固醇代谢相关蛋白的表达以及Apo-A1、Apo-B100等载脂蛋白的水平密切相关。该研究不仅揭示了BLEC治疗高脂血症的药效物质基础和作用机制，也为其临床应用提供了坚实的科学依据，同时为传统复方药物的现代研究提供了可借鉴的研究模式。值得注意的是，BLEC在中剂量时表现出最佳疗效，提示其疗效与剂量之间存在"抛物线"关系，这为临床用药剂量选择提供了重要参考。与西药他汀类药物相比，BLEC在保持良好降脂效果的同时，表现出更好的安全性和多靶点调节优势，特别是在改善高脂血症伴随症状方面具有独特价值，为高脂血症的治疗提供了新的选择。
