摘要A016：克服无序肿瘤形成：一种受控的基因工程小鼠模型用于研究CIC::DUX4肉瘤 免费

《Cancer Research》：Abstract A016: Overcoming Promiscuous Tumor Formation: A Controlled Genetically Engineered Mouse Model of CIC::DUX4 Sarcoma Free

CIC::DUX4肉瘤（CDS）是一种罕见且侵袭性强的肿瘤亚型，目前缺乏有效治疗手段。本研究开发了新型时空可控的dFLEx CDS基因工程小鼠模型，通过双重FLEx开关系统实现精准调控，相比传统模型更少自发肿瘤。实验采用Adeno-Cre-2A-FLP注射和电穿孔分别递送pCAG-Cre与pCAG-FLPE质粒，验证了模型的空间特异性与时间可控性。与既往模型相比，该模型显著降低了非靶组织肿瘤发生风险，为机制研究及药物测试提供了更可靠平台。

　　

摘要

目的：

CIC::DUX4肉瘤（CDS）是一种罕见且具有侵袭性的肉瘤亚型，目前尚无有效的治疗方案。寻找替代治疗方法的一个重要障碍是缺乏可靠的临床前模型。我们之前已经构建了3种CDS的基因工程小鼠模型，但这些模型在没有Cre重组酶的情况下都会自发形成肿瘤。因此，我们开发了一种新型的硬脑膜重组酶FLEx开关模型（dFLEx CDS）。在本研究中，我们证明了dFLEx CDS模型在空间和时间上都是可控的，并且能够模拟人类CDS的生物学特性。

方法：

dFLEx CDS等位基因包含一个终止序列，其前是反向排列的外显子1和外显子2。Cre介导的重组可以将外显子1重新排列到可读框中并去除上游的终止序列；而FLP介导的重组则可以将外显子2重新排列到可读框中。CIC::DUX4的表达需要Cre和FLP两种重组酶的共同作用。为了诱导重组，我们采用了两种方法：（1）注射Adeno-Cre-2A-FLP；（2）电穿孔pCAG-Cre和pCAG-FLPE质粒。此外，还将dFLEx CDS小鼠与R26-FlpO或缺失Cre基因的R26-Cre小鼠进行杂交，以去除其中一个FLEx开关（从而得到sFLEx CDS小鼠）。

结果：

注射AdCre-2A-FLP后，60天内所有小鼠均形成了肿瘤，且穿透率为100%；然而，肿瘤形成并不局限于注射部位的后肢。相比之下，电穿孔pCAG-Cre和pCAG-FLPE质粒后，肿瘤的形成在空间和时间上受到限制，且这些肿瘤表达了CIC::DUX4融合蛋白及其靶基因。有趣的是，sFLEx CDS小鼠的生存能力较低，并且也会自发形成肿瘤，这与我们之前的CDS基因工程小鼠模型相似。

结论：

dFLEx CDS是首个在时间和空间上均可控制的小鼠模型，能够准确模拟人类CDS肿瘤的特征。sFLEx CDS小鼠会自发形成肿瘤，这进一步说明了CIC::DUX4致癌基因的强致癌性，同时也表明需要多层重组保护机制来防止肿瘤的非预期发生。使用两种FLEx系统可以显著减少肿瘤的意外形成，为CDS的机制研究及临床前药物测试提供了可靠的平台。

引用格式：

MaKenna R. Browne, Peter G. Hendrickson, David G. Kirsch. 克服肿瘤的随机形成：一种可控的CIC::DUX4肉瘤基因工程小鼠模型 [摘要]。载于：AACR癌症研究专题会议论文集：融合阳性癌症：从发现到治疗；2026年1月13-15日；费城（宾夕法尼亚州）。费城（宾夕法尼亚州）：AACR；Cancer Res 2026;86(1_Suppl):Abstract nr A016。