《Respiratory Medicine》：Fractional exhaled nitric oxide in monitoring biological treatment for severe asthma in adults: Clinical implications and future perspectives
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本综述系统阐述了FeNO（呼出气一氧化氮）在成人重症哮喘（Severe Asthma, SA）生物靶向治疗中的关键作用。文章深入剖析了FeNO作为IL-4/IL-13通路驱动的气道炎症非侵入性生物标志物的生物学基础，强调了其在精准分型、指导不同机制生物制剂（如抗IL-4Rα、抗IL-5/IL-5R、抗TSLP、抗IgE）选择及疗效监测中的独特价值，并指出了在SA复杂临床背景下（如高剂量ICS/OCS、共病）解读FeNO的挑战与未来研究方向。
2型炎症的生物标志物与重症哮喘管理
重症哮喘（SA）是一种异质性疾病，尽管使用了优化的大剂量吸入疗法，病情仍未能得到控制。靶向生物疗法的出现改变了SA的管理格局，使得精准的生物标志物指导的表型分析变得至关重要。呼出气一氧化氮（FeNO）作为IL-4/IL-13驱动的气道炎症的非侵入性生物标志物，在哮喘中广泛应用。本文聚焦于FeNO在SA中的独特挑战和应用。
FeNO的生物学基础及其与T2炎症的关系
FeNO源于气道上皮和血管细胞中一氧化氮合酶（NOS）亚型的协调表达。在T2炎症背景下，IL-4和IL-13通过STAT6依赖的信号通路上调上皮细胞中的诱导型NOS（iNOS），从而增加NO产生和呼出（FeNO）。因此，FeNO主要反映上皮细胞的IL-4/IL-13活性，而非嗜酸性粒细胞丰度。这与主要调控嗜酸性粒细胞分化、募集和存活的IL-5作用通路不同，解释了某些患者嗜酸性粒细胞计数与FeNO水平不一致的现象。IgE反映了特应性体液免疫轴，受IL-4/IL-13介导的B细胞类别转换影响，但与当前上皮iNOS表达可分离。FeNO、血嗜酸性粒细胞计数（BEC）和IgE这三个主要的T2生物标志物代表了T2气道生物学中重叠但又 distinct 的方面。
FeNO在SA中测量和解读的特有挑战
在SA人群中解读FeNO面临独特挑战。首先，FeNO值与健康人群存在显著重叠，常用的“升高”阈值（如≥50 ppb）可能缺乏特异性。其次，SA患者通常长期暴露于高剂量吸入性皮质类固醇（ICS）和/或口服皮质类固醇（OCS），这两者都会显著抑制FeNO水平，可能掩盖持续的T2炎症。此外，SA常见的共病对FeNO有显著影响：肥胖与FeNO降低相关，可能低估T2炎症；慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）与FeNO升高相关，反映上下气道统一的T2炎症；支气管扩张症对FeNO的影响则表型依赖（嗜酸性粒细胞性升高，中性粒细胞性降低）。复杂的多病共存使得FeNO解读更为困难。
不同生物制剂对FeNO的特异性影响
不同作用机制的生物制剂对FeNO的影响各异。抗IL-4Rα药物（如dupilumab）能最显著且持续地抑制FeNO，反映其对IL-4/IL-13信号的直接抑制。抗TSLP药物（如tezepelumab）也能一致降低FeNO，体现其上游阻断作用。相比之下，抗IL-5通路药物（如mepolizumab, reslizumab, benralizumab）对FeNO的影响则多变且通常 modest，这与它们主要作用于嗜酸性粒细胞而非直接抑制上皮iNOS表达一致。抗IgE药物（omalizumab）可导致FeNO modest 且可变的降低。基线FeNO水平以及治疗早期FeNO的动态变化对预测某些生物制剂的疗效和临床结局（如哮喘控制、肺功能改善、临床缓解）具有价值。
FeNO在SA管理算法中的整合应用
FeNO不应孤立使用，而应整合进SA的多维管理算法中。在初始评估时，需结合BEC、IgE、临床症状和共病进行综合判断。根据FeNO和BEC的 concordance 或 discordance 模式，可指导生物制剂的选择：高FeNO/高BEC提示双重通路激活，可选抗IL-5/IL-5R、抗IL-4Rα或抗TSLP；高FeNO/低BEC提示IL-4/IL-13通路激活为主，优选抗IL-4Rα或抗TSLP；低FeNO/高BEC提示IL-5驱动的嗜酸性粒细胞增多为主，优选抗IL-5/IL-5R；低FeNO/低BEC则提示T2-low表型，治疗选择有限，但tezepelumab可能有效。在纵向监测中，FeNO有助于评估治疗反应，识别依从性问题或需转换治疗的情况。
FeNO在SA中的应用局限性与未来展望
FeNO在SA中的应用也存在局限性，包括皮质类固醇抑制、与健康人群重叠、缺乏特异性以及技术和人口统计学变异性。目前证据不支持将FeNO指导的ICS调整作为SA的独立策略。未来的研究重点包括进行前瞻性FeNO指导的生物制剂选择试验，探索生物治疗期间和转换时的FeNO轨迹，研究FeNO在指导OCS减量中的作用，建立适用于SA人群的 harmonized FeNO阈值，将FeNO与多组学方法整合以深化内型分型，以及明确FeNO在预测和监测临床缓解中的作用。
结论
FeNO是一个机制明确、非侵入性的生物标志物，能实时反映气道IL-4/IL-13活性，从而洞察SA中相当大比例的T2生物学特征。将其作为多维生物标志物面板的一部分，与BEC、痰细胞学、IgE和详细临床表型分析结合使用，能最大化其临床价值。未来研究应致力于实现FeNO作为SA精准管理工具的全部潜力。
