脂质工程化小尺寸金属有机框架靶向递送安罗替尼用于肺癌治疗的研究

《International Journal of Nanomedicine》：Lipid-Engineered Small-Sized Metal-Organic Frameworks for Targeted Delivery of Anlotinib in Lung Cancer Treatment

本研究开发了一种新型纳米递送系统Anlo@MOF-Lipo（AML），通过脂质体包覆的小尺寸MIL-101(Fe)金属有机框架实现安罗替尼的靶向递送。该系统利用肿瘤微环境酸性触发Fe3+释放并引发芬顿样反应产生活性氧，同时控制释放安罗替尼，在皮下和原位肺癌模型中均显示出显著抑瘤效果且无系统毒性，为肺癌靶向治疗提供了新策略。

　　

Abstract

本研究报道了Anlo@MOF-Lipo（AML）的设计与评估，这是一种脂质体包覆的小尺寸MIL-101(Fe)金属有机框架（MOF），用于多靶点酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼在肺癌治疗中的靶向递送。仿生脂质体壳增强纳米颗粒生物相容性，而MIL-101(Fe)核在酸性肿瘤条件下实现Fe³⁺的pH响应释放，触发芬顿样反应并产生细胞毒性活性氧。安罗替尼封装于MOF孔道中实现持续瘤内释放，抑制肿瘤生长。

引言

肺癌作为高度恶性肿瘤，是全球癌症相关死亡主因之一。靶向治疗虽取得进展，但安罗替尼存在水溶性差、半衰期短和脱靶毒性等问题。纳米药物递送系统尤其是金属有机框架（MOF）因其高比表面积和可调孔径显示出潜力，但传统MOF（>300 nm）靶向性有限。本研究通过溶剂热合成约100 nm的MIL-101(Fe)，并表面修饰脂质体以提升生物相容性，同步实现安罗替尼递送与Fe³⁺介导的氧化应激增强抗肿瘤效应。

材料与方法

以FeCl₃·6H₂O和苯-1,4-二甲酸为原料合成MIL-101(Fe)，通过搅拌法负载安罗替尼后，采用薄膜蒸发法制备脂质体包覆的AML。通过透射电镜（TEM）、动态光散射（DLS）等技术表征形貌与粒径，紫外光谱测定药物释放，电子顺磁共振（EPR）检测羟基自由基。细胞实验采用Lewis肺癌（LLC）细胞评估摄取、凋亡、活性氧生成及线粒体膜电位变化。动物实验建立C57小鼠皮下和肺转移模型，通过活体成像、组织染色及血液分析评价疗效与安全性。

结果

合成与表征：TEM显示MIL-101(Fe)粒径约60 nm，AML为50-110 nm且脂质体包覆完整。zeta电位变化证实表面修饰成功，EDS验证Fe、O等元素分布。

体外释放与稳定性：AML在pH 5.5时药物与Fe³⁺释放加速，EPR证实酸性条件下羟基自由基生成增强。DLS显示8小时内粒径与电位稳定，在不同介质中无聚集。

细胞实验：CCK-8实验表明AML呈浓度依赖性 cytotoxicity，100 μg/mL时抑制效果最强。Confocal和流式细胞术显示AML随时间推移细胞摄取增加，4小时摄取率达79.7%。活性氧检测与JC-1染色证实AML显著诱导ROS生成和线粒体膜电位下降，Annexin V染色显示凋亡率最高。

体内实验：皮下模型中，AML组肿瘤体积与重量显著降低，活体成像显示肿瘤部位荧光富集。药代动力学显示AML半衰期延长，生存期最优。组织染色见Ki-67表达抑制及瘤内ROS升高，血常规与炎症因子无异常，H&E染色未发现器质性损伤。肺转移模型结果一致，且心肌标志物cTnI无显著变化。

讨论

小尺寸MOF通过增强EPR效应提升肿瘤穿透与药物负载，脂质体涂层提高稳定性与生物相容性。AML的pH响应释放协同芬顿反应通过氧化应激增强安罗替尼疗效，但需进一步评估长期安全性及临床转化潜力。

结论

AML整合靶向化疗与氧化应激诱导，为肺癌治疗提供了一种高效低毒的纳米平台。