《International Journal of Nanomedicine》：Recent Advances in Nanoscale Sprayable Hydrogels for Cancer Management: Nanoparticle-Loaded Formulations for Therapy and Prevention
摘要
喷雾水凝胶代表了一类新兴的纳米级局部药物递送系统，具有快速原位凝胶化、强组织粘附性和微创给药的优点。近期进展将纳米技术整合到可喷涂水凝胶配方中，通过纳米乳、纳米复合物、纳米颗粒负载基质、纳米疫苗和纳米喷雾等多种策略增强肿瘤部位的疗效。在临床前模型中，这些平台显示出定量改善，包括残留肿瘤负荷减少高达70–95%，瘤内药物滞留增加2–5倍，与游离药物对照组相比生存期延长30%至超过60%。这些平台展示了消除残余肿瘤细胞、激活抗肿瘤免疫以及预防手术切缘或黏膜界面复发的能力。治疗方式包括化疗药物、免疫检查点抑制剂以及代谢或氧化调节剂的控释，所有这些均在纳米结构水凝胶基质中递送。几个系统还报道了手术切缘局部复发抑制超过80%，并显著增强了CD8+T细胞浸润和树突状细胞成熟等免疫激活标志物。纳米级可喷涂水凝胶在多种临床应用中显示出前景，包括腹膜癌病、浅表皮肤肿瘤和癌前黏膜病变。水凝胶本身包含广泛的纳米结构材料，如热敏聚合物、自凝胶粉末、超分子组装体和负载纳米颗粒的支架，能够实现药物递送的精确空间和时间控制。本综述根据癌症类型、作用机制和治疗目标（治疗与预防）对这些系统进行分类。通过整合纳米技术、免疫疗法和组织响应性设计，纳米级可喷涂水凝胶代表了一个模块化且适应性强的个性化癌症护理平台，与手术、内窥镜和局部给药途径兼容。然而，尽管有这些进展，可喷涂水凝胶的临床转化仍受限于灭菌限制、设备-材料兼容性问题、储存和处理稳定性以及监管障碍等挑战，所有这些都需要系统解决以实现广泛的临床应用。
引言
局部药物递送系统长期以来被认为是实现治疗剂在肿瘤部位达到治疗有效浓度同时最小化全身毒性的重要策略。化疗或免疫治疗药物的全身给药常常受到异常血管系统、高间质压和异质性组织通透性等生物屏障的阻碍，导致瘤内积累不理想。同时，高全身剂量可能导致剂量限制性毒性、免疫抑制和患者生活质量的显著下降。通过将治疗暴露限制在病变部位，可以在最需要的地方维持更高的药物浓度，延长治疗存在时间，并显著减轻健康组织的负担。这一原理已通过可生物降解植入物、可注射水凝胶、微粒储库和可植入聚合物基质等多种形式应用。然而，这些方法中的许多在手术或临床环境中存在实际限制。固体植入物可能无法适应切除腔的不规则几何形状，可注射系统难以在大型或复杂表面上均匀分布，而侵入性放置可能延长手术时间并加剧组织创伤。水凝胶作为具有可调力学性能、高含水量和优异生物相容性的三维交联聚合物网络，因其能适应不规则组织并可持续释放治疗药物而被广泛用于局部药物递送。
可喷涂水凝胶已成为直接解决这些限制的下一代方法，它将水凝胶良好的药物释放特性与喷雾应用的简便程序相结合。通常配制成低粘度液体或胶体分散体，可喷涂水凝胶可通过手动喷雾装置、CO2驱动雾化器或基于导管的系统递送。沉积到目标部位（如术后空腔、器官表面或黏膜层）后，配方经历快速的溶胶-凝胶转变。这种转变可由生理线索（如温度、离子强度、pH或酶活性）或原位化学交联反应触发。所得水凝胶与下层组织紧密粘附，形成稳定、连续的涂层，在生理条件下保持完整。除了作为防止肿瘤细胞播散或细菌入侵的物理屏障外，水凝胶还充当局部药物储库，在数天至数周的时间内释放治疗载荷。喷雾应用提供精确的剂量、位点特异性靶向以及对解剖学挑战性区域的覆盖，使其在肿瘤手术中特别有利，因为显微镜下的残余疾病是复发的主要原因。
可喷涂水凝胶的治疗能力通过整合纳米级组分而大大增强。在此类系统中，纳米颗粒要么被封装在水凝胶基质内，要么作为结构网络本身的一部分。聚合物纳米颗粒、脂质体、胶束、树枝状大分子、金属纳米结构、纳米乳和基于蛋白质的纳米载体已被纳入水凝胶中以改善功能性能。这些纳米级实体能够封装亲水性和疏水性药物，保护核酸和蛋白质等不稳定的生物分子免于降解，并促进跨细胞和组织屏障的运输。此外，纳米颗粒可以被设计成响应肿瘤特异性微环境线索——如酸性pH、升高的谷胱甘肽、活性氧（ROS）或过表达的酶——从而实现对药物释放的精确空间和时间控制。嵌入可喷涂水凝胶中的纳米级系统可以设计用于顺序或协同作用，例如通过快速释放免疫调节剂以启动局部免疫环境，然后持续释放细胞毒性药物以根除残余肿瘤细胞。
纳米技术与可喷涂水凝胶平台的结合提供了超越药物保护和控释的优势。纳米颗粒可以以游离药物无法实现的方式调节肿瘤微环境（TME）。例如，将免疫检查点抑制剂纳米颗粒递送到手术部位可以引发有效的抗肿瘤免疫反应，同时最小化全身免疫相关不良事件。纳米疫苗可以增强树突状细胞对抗原的摄取并诱导强大的全身抗肿瘤免疫力。金属纳米颗粒可以被外部刺激（如光、超声波或磁场）激活以产生局部高温或ROS，从而增强细胞毒性。此外，纳米级组分可以作为成像剂，实现治疗诊断应用，将治疗与疾病进展和治疗反应的实时监测相结合。
从材料设计的角度来看，将纳米级构建块纳入可喷涂水凝胶提供了一个模块化框架。通过改变纳米颗粒的类型、表面功能化和治疗载荷，水凝胶系统可以针对不同肿瘤类型的特定分子、解剖学和微环境特征进行定制。这与精准医学的概念相一致，其中治疗不仅适应肿瘤的分子谱，还适应其结构和生物学背景。在单一连续涂层内整合多种治疗机制——化疗、免疫疗法、光动力疗法、氧化调节——的能力进一步拓宽了该平台的临床效用。
我们的综述与先前基于水凝胶的局部癌症治疗综述的不同之处在于，特别关注2020年后出现的纳米级可喷涂水凝胶系统。与早期广泛讨论可注射或可植入水凝胶的总结不同，本工作独特地强调了将纳米药物与喷雾部署平台整合的配方，强调了它们快速原位凝胶化、保形组织覆盖以及用于术后治疗和癌症预防的增强转化潜力。这一视角提供了下一代水凝胶技术的独特且及时的合成，这些技术实现了先前综述中未涉及的精确局部沉积和协同纳米级相互作用。
本综述全面综合了纳米级可喷涂水凝胶系统在癌症治疗中的最新进展。根据治疗机制、材料组成、递送策略和目标疾病背景分析案例研究，突出了它们在各种肿瘤类型和临床场景中的广泛应用。通过这些例子，本综述旨在说明纳米级可喷涂水凝胶如何有助于消除残余肿瘤细胞、抑制复发、调节TME，甚至在肿瘤学中进行预防性干预。
可喷涂水凝胶系统的设计原理
关键材料要求
设计用于肿瘤学应用的可喷涂水凝胶系统需要仔细考虑几个基本材料特性，以确保功能性能和临床转化。生物相容性是首要前提，因为水凝胶应用于切除腔、黏膜表面或浆膜组织时不得引起显著的炎症或毒性反应。这适用于本体基质和任何掺入的治疗或诊断剂。透明质酸、明胶、壳聚糖、藻酸盐以及合成聚合物（如聚乙二醇（PEG）和聚（N-异丙基丙烯酰胺）（PNIPAm）等材料因其良好的安全性、可调降解性和监管接受历史而被广泛探索。降解产物应无毒并通过生理途径容易清除，以避免在体内长期积累。
对目标组织的粘附是另一个基本特性，特别是在手术后环境中，表面不规则、潮湿且覆盖有生物液体。强粘附确保水凝胶保持局部化，形成防止肿瘤细胞播散的物理屏障，并防止治疗剂过早丢失。增强粘附的策略包括受贻贝粘附蛋白启发的儿茶酚基团修饰、形成希夫碱连接的醛-胺偶联以及使用生物粘附聚合物。粘附必须与必要的可逆性相平衡，以防止降解或移除时过度的组织创伤。
凝胶化动力学同样关键。前体溶液在应用过程中必须保持低粘度、可喷涂状态，但一旦沉积后即转变为稳定凝胶，即使在具有挑战性的手术条件下也是如此。缓慢的凝胶化有前体损失或稀释的风险，而过快的凝胶化可能导致堵塞和覆盖不均匀。通过调节聚合物浓度、交联剂反应性以及环境触发因素（如温度或pH）来实现最佳动力学。可喷涂性本身取决于流变学、设备设计和配方稳定性。前体应表现出剪切稀化行为以实现平滑挤出，沉积后快速恢复粘度。配方在储存期间必须保持稳定以防止过早交联或相分离，临床环境中首选即用型或易于重构的选项。其他考虑因素包括用于术中可见性的光学透明度、支持伤口愈合的氧和营养物渗透性，以及掺入和保护纳米级治疗载体的能力。这些因素共同决定了可喷涂水凝胶是否能够满足肿瘤学中的治疗和程序需求。
除了这些宏观特性外，实验考虑因素如聚合物-药物相容性、细胞相容性测试和凝胶化过程中的纳米颗粒稳定性也起着关键作用。这些评估有助于识别隐藏风险，如药物沉淀、纳米颗粒聚集或意外的细胞反应，必须尽早解决以确保可靠的治疗性能。
虽然这些材料参数通常被独立讨论，但它们的实际实施本质上是相互关联的，必须作为一个耦合的设计空间进行优化。例如，通过儿茶酚修饰增强组织粘附通常会加速氧化交联，这可以缩短凝胶化时间，从而通过增加喷嘴堵塞的风险影响可喷涂性。类似地，增加聚合物浓度可以改善机械鲁棒性和药物保留，但可能损害生物相容性或减少平滑雾化所需的剪切稀化行为。快速凝胶化促进在潮湿或垂直手术表面的保留，但过快的网络形成可能损害均匀涂层或导致药物分布不均。相反，较慢的凝胶化增强了可涂布性，但在高渗出环境中增加了前体流失的可能性。这些相互依赖性突显了材料设计需要在粘附、凝胶化动力学、机械完整性和可喷涂性之间进行内在权衡。
原位凝胶化模式
可喷涂水凝胶通常以液体或半液体前体状态应用，并在接触目标表面时发生原位凝胶化。这种转变可以由各种物理或化学机制驱动，每种都有优点和局限性。离子交联是成熟的方法，特别是对于藻酸盐和结冷胶等天然衍生聚合物。多价阳离子扩散到聚合物网络中，形成离子桥，在温和条件下诱导快速凝胶化。虽然这种方法提供速度和生物相容性，但所得凝胶可能对离子强度敏感，并且可能缺乏长期机械稳定性。
热响应凝胶化依赖于在温度变化时经历溶胶-凝胶转变的聚合物，通常由环境温度到体温的转变触发。泊洛沙姆和PNIPAm衍生物是这一类的例子，使得能够以冷液体形式进行微创递送，在升温时凝胶化。这种方法避免了额外的交联剂，并很好地适应复杂的组织几何形状，尽管热波动会影响稳定性。
酶交联使用酶（如辣根过氧化物酶或转谷氨酰胺酶）催化聚合物链之间的共价键形成。这些反应在生理相容条件下发生，并允许精确控制凝胶化速率，但酶稳定性、免疫原性和共底物要求可能使配方复杂化。
自凝胶系统通过内在相互作用（如疏水关联、氢键或主客体识别）自发形成凝胶。这些消除了对次级触发器的需求并简化了应用，但确保在不同环境中可重复性具有挑战性。在许多先进设计中，结合多种凝胶化模式以平衡快速设定、机械强度和持续稳定性。
喷雾技术与给药途径
可喷涂水凝胶向临床肿瘤学的转化取决于有效的递送技术和能够实现均匀沉积的给药途径。手动喷雾装置，如双注射器施用器或手持雾化器，广泛用于开放手术，提供对喷雾速率和覆盖的直接控制。组分可以分开保存直至应用以防止过早凝胶化，混合发生在喷嘴或组织表面。
CO2驱动雾化产生能够均匀覆盖大型或不规则表面的细雾，使其非常适合微创或腹腔镜手术。该方法可以与温度或pH控制结合，以在沉积后立即触发凝胶化，尽管粘度优化对于避免堵塞和确保在凝胶化完成前粘附至关重要。
内窥镜应用将可喷涂水凝胶的覆盖范围扩展到内部黏膜表面，如胃肠道或呼吸道。通过导管或专用喷雾头递送允许在视觉引导下进行靶向治疗，特别适用于早期癌症、癌前病变或术后伤口保护。这些配方需要快速凝胶化、对潮湿黏膜的强粘附性以及对可视化的最小干扰。
新兴策略包括用于在复杂解剖区域精确放置的机器人辅助喷雾，以及用于在弥漫性表面（如腹膜或胸膜癌病）超细沉积的可雾化纳米凝胶系统。最终，设备力学、配方特性和凝胶化机制必须共同优化，以实现有效、安全和可重复的临床结果。
最近的可喷涂水凝胶系统例证了设备力学、配方特性和凝胶化机制如何共同优化以实现临床相关性能。例如，Braet等人开发的CO2驱动UPy-PEG系统利用微创雾化装置将前体均匀分布在复杂的腹膜表面，而pH响应超分子配方确保在CO2暴露时瞬时凝胶化并延长腹腔内保留。类似地，Wang等人报道的ICP负载HA基水凝胶将剪切稀化、喷雾兼容基质与pH和NIR响应凝胶化和释放机制整合，使得能够在切除边缘精确顺序化学免疫治疗激活。在腔内GBM设置中，McCrorie等人的果胶-Ca2+系统通过手持双喷雾施用器例证了共同优化，该施用器防止过早混合，生物粘附聚合物网络适应不规则脑腔，离子触发凝胶化与脑脊液组成匹配。总之，这些例子表明临床性能并非来自孤立的配方选择，而是来自递送设备设计、流变学调整和环境特异性凝胶化化学的刻意整合。
可喷涂水凝胶配方的分类策略
用于肿瘤学的可喷涂水凝胶系统可以根据多个标准系统分类，每个标准反映不同的治疗目标、组成特征和作用模式。这种分类能够结构化理解配方策略的多样性，并促进针对特定临床场景的合理选择或设计。四个主要分类轴——治疗机制、材料类型、临床应用背景和响应性——通常在文献中使用，每个轴都提供了对系统潜力和局限性的独特见解。
按治疗机制
可喷涂水凝胶可分为设计用于化疗、免疫疗法、联合疗法和氧化调节的系统。以化疗为导向的系统主要关注在手术切除后局部递送细胞毒性药物以根除残余肿瘤细胞，最小化全身暴露和脱靶毒性。这些水凝胶通常将疏水或亲水小分子药物纳入缓释基质中，允许手术腔长时间暴露于治疗浓度。另一方面，基于免疫疗法的系统被设计成通过递送免疫检查点抑制剂、细胞因子或肿瘤相关抗原来调节肿瘤免疫微环境。此类水凝胶经常旨在刺激树突状细胞活化、细胞毒性T淋巴细胞扩增和记忆T细胞形成，从而诱导持久的抗肿瘤免疫力。联合疗法配方整合化疗和免疫治疗组分，利用化疗的即时细胞毒性效应以及免疫调节剂提供的长期免疫启动。氧化调节代表了一个更专业的类别，其中水凝胶要么产生ROS诱导肿瘤细胞凋亡，要么清除ROS以减轻组织中的氧化应激，从而在发挥抗肿瘤作用的同时帮助组织修复。基于治疗机制的分类对于将水凝胶配方映射到特定肿瘤学需求特别有用，例如即时肿瘤清除与长期免疫监视。
按材料类型
可喷涂水凝胶分为聚合物基、超分子、负载纳米颗粒和混合系统。聚合物基系统通常使用天然或合成大分子，如壳聚糖、藻酸盐、透明质酸、PEG或泊洛沙姆，它们可以在暴露于生理条件时形成稳定凝胶。这些聚合物提供可调机械性能、生物可降解性和生物相容性，使其适用于不同的解剖部位。超分子水凝胶依赖于非共价相互作用——如氢键、主客体包合复合物或π-π堆积——用于网络形成，通常实现可逆凝胶化和对环境线索的响应。负载纳米颗粒的系统将纳米结构（如脂质体、聚合物胶束、介孔二氧化硅纳米颗粒或金属基纳米载体）纳入水凝胶基质中。这种设计允许具有不同释放曲线的多种药物的共同递送，并提供额外功能，如光热或光动力效应。混合系统结合上述类别的元素，例如将纳米颗粒嵌入超分子聚合物基质中，从而整合多个材料类的优势。按材料类型分类对于理解水凝胶的性能特征及其与特定治疗载荷和给药方法的兼容性至关重要。
按临床应用背景
可喷涂水凝胶可以定制用于术后空腔密封、腹膜表面处理或黏膜涂层。术后空腔密封是指使用水凝胶填充或衬里肿瘤切除后的手术床，旨在通过根除微观残余疾病和提供防止肿瘤细胞浸润的物理屏障来预防局部复发。在腹膜表面处理中，水凝胶被设计成均匀覆盖腹膜腔，通常使用喷雾或雾化递送方法，如CO2驱动雾化。这种方法特别适用于腹膜转移，其中弥漫性微观病变无法通过常规手术切除。黏膜涂层水凝胶应用于上皮表面，如口腔腔或胃肠道，创建保护层，可以为癌症预防或局部病变的早期治疗递送治疗剂。按应用背景分类直接与递送设备的选择、喷雾特性和凝胶化动力学相关，因为这些参数必须为解剖部位优化。
按响应性
可喷涂水凝胶根据其响应TME中特定刺激而经历结构或功能变化的能力，分类为pH敏感、氧化还原响应或温度敏感系统。pH敏感水凝胶利用肿瘤组织的酸性条件触发药物释放或凝胶降解，确保位点特异性治疗激活。氧化还原响应系统利用肿瘤细胞中升高的谷胱甘肽浓度或ROS水平启动二硫键或其他氧化还原敏感连接子的裂解，实现可控载荷释放。温度敏感水凝胶通常在环境温度下保持液体状态，但在体温下经历快速凝胶化，这一特性有助于微创给药同时确保在目标部位的保留。基于响应性的分类对于设计能够按需治疗释放的智能系统特别有价值，从而最大化疗效并最小化脱靶效应。
在实践中，大多数可喷涂水凝胶配方不能严格限制在单一分类类别中；相反，它们通常体现来自不同轴的多重属性。例如，用于术后空腔密封的负载纳米颗粒水凝胶也可能是热响应的，并设计用于联合化学免疫治疗。这种多维性质强调了可喷涂水凝胶的多功能性，并突出了集成分类方法的重要性，该方法共同考虑治疗机制、材料组成、应用背景和响应性。这样的框架不仅有助于系统的文献分析，而且为未来肿瘤学中先进可喷涂水凝胶系统的设计和临床转化提供了合理基础。
跨类别或混合可喷涂水凝胶系统
尽管上述框架沿着治疗机制、材料类型、临床应用和响应性组织可喷涂水凝胶，但越来越多的最先进系统固有地跨越多个类别。此类混合系统展示了纳米级可喷涂水凝胶的设计灵活性和模块性，不能严格限制在单一分类轴内。
此类跨类别设计的代表性例子进一步突出了可喷涂水凝胶系统的多维性质。例如，Wang等人开发的CT–CS–ZIF@CIP可喷涂水凝胶采用光固化羧甲基壳聚糖-甘油缩水甘油醚丙烯酸酯基质，封装负载环丙沙星的ZIF-8金属有机框架纳米颗粒以及Cu2Se光热剂。这种多组分架构通过整合NIR响应Cu2Se纳米颗粒和pH可降解ZIF-8载体实现协同光热和化学治疗活性，而光固化CS基网络支持保形喷雾沉积和快速原位交联。通过刻意结合聚合物支架、MOF纳米载体和无机光热剂，该配方同时跨越治疗机制、材料组成、响应性和应用背景。类似地，配制在水凝胶和成膜喷雾中的pH响应负载莫匹罗星混合纳米颗粒系统合并聚合物网络与混合纳米载体，以实现环境触发抗菌活性和不规则伤口表面的保形涂层。通过结合多组分材料设计、刺激响应药物释放和喷雾启用原位沉积，这些系统例证了不能充分在单一轴内分类的可喷涂水凝胶，而是在提出的框架中占据跨维位置。
这些混合配方表明，当代可喷涂水凝胶经常同时跨越多个设计轴，整合治疗机制、材料架构和刺激响应特征，有时扩展到不同的临床应用背景。它们的多维特征清楚地说明了为什么严格的单轴分类是不充分的，并突出了定义许多最先进可喷涂水凝胶系统的多功能性和集成设计逻辑。
在癌症治疗中的应用
脑肿瘤
胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最具侵袭性的原发性脑肿瘤，其特征是高度浸润性生长、内在治疗抵抗和 dismal 预后。尽管最大程度手术切除后接受放疗和替莫唑胺化疗，中位总生存期仍约为14.6个月，局部复发几乎不可避免。由于显微镜下侵袭到周围脑组织，完全切除很少实现，沿手术腔边缘的残余肿瘤细胞经常播种早期复发。此外，血脑屏障（BBB）显著限制了全身药物渗透到术后空腔，而全身治疗带有毒性风险。这些挑战推动了对可喷涂水凝胶基局部药物递送系统的兴趣，该系统可以保形涂层不规则切除腔，提供治疗剂的持续局部释放，并可能预防肿瘤复发而无全身副作用。
McCrorie等人开发了一种生物粘附可喷涂水凝胶，设计用于局部递送依托泊苷和奥拉帕尼以抑制术后GBM复发。依托泊苷抑制拓扑异构酶II诱导DNA双链断裂，而奥拉帕尼抑制聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）以阻断DNA修复，对残余肿瘤细胞产生协同细胞毒性效应。该团队制备了每种药物的高载药量纳米晶体，表面涂覆聚乳酸（PLA）-PEG以增强稳定性和减少聚集，产生平均粒径约70 nm。纳米晶体在磷酸盐缓冲盐水（PBS）、Dulbecco改良Eagle培养基（DMEM）和人工脑脊液（aCSF）中至少24小时保持稳定，并在24小时内释放超过80%的载荷，在48小时实现近乎完全释放。奥拉帕尼由于部分保留在水凝胶基质中表现出略微延迟的释放。水凝胶基质用低甲氧基果胶配制，选择其生物粘附特性和钙诱导凝胶化。果胶在存在1.5–2 mM Ca2+时转变为凝胶，这模拟生理脑条件。该配方在室温下保持液体以便于喷涂，并在接触切除腔时快速凝胶化，适应不规则脑表面。离体猪脑组织测试证明了对空腔壁的均匀涂层，Cy5标记的纳米晶体从喷雾部位扩散至约1.5 cm。小鼠脑内体内测试显示无体重减轻、行为异常或苏木精-伊红（H&E）染色局部炎症，确认高生物相容性。这项研究表明，可喷涂水凝胶可以局部递送联合化疗到术后GBM空腔，实现保形覆盖和持续释放以靶向残余肿瘤细胞，同时最小化全身毒性。
Dong等人报道了一种补充的纳米调节剂包裹的可喷涂水凝胶，设计用于重编程GBM手术后的肿瘤免疫微环境。该研究聚焦于胶质瘤支持性巨噬细胞（GSMs），一类促进肿瘤生长和免疫逃逸的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。GSMs表现出高表达的7-脱氢胆固醇还原酶（DHCR7）和增强的胆固醇合成与流出，为肿瘤细胞提供外源性胆固醇并导致CD8? T细胞耗竭。这种免疫抑制环境促进局部复发和对免疫疗法的抵抗。为了抵消这一点，作者设计了一种纳米调节剂（NR），携带靶向DHCR7的短发夹RNA（shDHCR7）质粒以抑制胆固醇代谢和Toll样受体7/8（TLR7/8）激动性单链RNA（ssRNA）以刺激免疫激活。NR使用基于聚β-氨基酯（PBAE）的可生物降解聚合物载体构建，优化用于GSMs的摄取，确保选择性摄取和谷胱甘肽敏感释放载荷。NR被封装在C16-C1BP超分子水凝胶中，该水凝胶在接触水分时快速形成纤维状凝胶。当喷雾到手术空腔时，水凝胶粘附到不规则切除边缘，提供超过两周的持续局部释放。体外和器官芯片模型证明，shDHCR7 NRs减少了GSMs的胆固醇流出，降低了CD8? T细胞上的程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和淋巴细胞激活基因3（LAG3）表达，并恢复了IFN-γ产生，缓解了T细胞耗竭。shDHCR7和ssRNA NRs的组合将GSMs极化为促炎、肿瘤抑制表型，并在器官芯片模型中增加肿瘤细胞凋亡。体内，肿瘤切除后空腔内喷雾NR水凝胶导致增强的CD8? T细胞活化，减少调节性T细胞（Treg）和GSM群体，显著抑制局部复发，并延长小鼠模型的生存期。在植入患者来源器官样体的免疫人源化小鼠模型中，治疗类似地诱导肿瘤细胞凋亡并延长生存期，而不引起体重减轻或神经毒性。这项研究表明，通过可喷涂水凝胶局部递送免疫代谢重编程可以有效抑制术后GBM复发，通过靶向巨噬细胞驱动的免疫抑制。
总之，这两项研究说明了可喷涂水凝胶在术后GBM治疗中应用的互补方法。McCrorie等人提供了一种基于通过局部递送双化疗药物的直接细胞毒性策略，利用生物粘附水凝胶特
