《SCIENCE ADVANCES》：YAP/TAZ-VGLL3 governs adipocyte fate via epigenetic reprogramming of PPARγ and its target enhancers
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本研究针对脂肪细胞分化调控机制不明确的问题，通过多组学技术揭示了Hippo通路效应因子YAP/TAZ通过转录靶点VGLL3介导PPARγ增强子表观遗传抑制的新机制。研究发现TAZ不依赖WW结构域与PPARγ的直接互作，而是通过TEAD依赖性染色质重塑抑制脂肪生成，为代谢性疾病治疗提供了新靶点。
在代谢性疾病日益流行的今天，肥胖和2型糖尿病等疾病与脂肪组织功能障碍密切相关。脂肪细胞的分化过程受到精密调控，其中过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）作为主导调控因子发挥核心作用。然而，关于Hippo信号通路关键效应因子YAP/TAZ如何抑制脂肪生成的具体分子机制，特别是表观遗传层面的调控机制，仍有待深入探索。
发表在《SCIENCE ADVANCES》上的这项研究通过整合多种前沿技术方法，系统阐明了YAP/TAZ通过VGLL3介导的染色质重塑机制调控脂肪细胞命运的新途径。研究人员主要应用了单核RNA测序（snRNA-seq）和单核ATAC测序（snATAC-seq）技术分析小鼠脂肪组织，结合染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）、ATAC-seq和光学染色质构象重建（ORCA）等技术，在细胞模型和动物模型中验证了YAP/TAZ-VGLL3轴的功能。
Adipogenic signaling reduces TEAD-mediated chromatin accessibility and YAP/TAZ activity
研究发现，在脂肪生成早期，TEAD基序的染色质可及性显著降低，而YAP/TAZ蛋白水平和活性下降，PPARγ表达上升。ATAC-seq分析显示，脂肪生成信号驱动了从干细胞特异性染色质状态向脂肪细胞特异性状态的快速表观遗传转变。
YAP/TAZ suppress Pparg2 transcription in a TEAD-dependent manner
通过诱导型TAZ突变体实验，研究人员证实YAP/TAZ以TEAD依赖的方式特异性抑制脂肪细胞特异性亚型Pparg2的转录，而不依赖于此前认为的WW结构域与PPARγ的直接互作。
Hyperactivation of YAP/TAZ in mouse adipose tissue down-regulates Pparg expression and dedifferentiates adipocytes
在Lats1/2脂肪特异性敲除（LAKO）小鼠模型中，YAP/TAZ过度激活导致脂肪细胞去分化，snRNA-seq分析显示Pparg表达下降而祖细胞标志物表达上升，证实了YAP/TAZ在体内对脂肪细胞命运的调控作用。
snATAC-seq analysis of mouse adipose tissue revealed YAP/TAZ-induced chromatin remodeling
单核ATAC-seq分析揭示了YAP/TAZ激活引起的全基因组染色质重塑，成熟脂肪细胞中PPARγ相关增强子可及性降低，而TEAD基序可及性增加。
TAZ reprograms chromatin and SE landscapes of adipocytes
研究发现TAZ显著减少超级增强子（SE）数量，特别是排名第六的Pparg超级增强子在TAZ激活后消失，表明TAZ通过全局性重塑染色质状态抑制脂肪细胞基因表达。
TAZ represses Pparg and PPARγ target gene enhancers
通过ORCA技术发现，TAZ改变了Pparg基因座的三维染色质构象，减少了启动子与增强子的空间邻近性。CRISPR干扰实验证实了Pparg增强子对其转录的关键作用。
WW domain is dispensable, whereas TEAD binding is required for Pparg2 repression and antiadipogenic activity of TAZ
关键机制研究表明，TAZ的WW结构域缺失突变体仍保留抗脂肪生成活性，而TEAD结合缺陷型突变体则丧失此功能，颠覆了此前关于TAZ通过直接物理互作抑制PPARγ的传统认知。
Vgll3 is a TAZ target critical for the repression of adipocyte enhancers
研究人员发现VGLL3是TAZ的关键转录靶点，通过招募组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）复合物抑制脂肪生成增强子活性，敲除Vgll3可消除TAZ介导的Pparg抑制。
研究结论表明，YAP/TAZ-TEAD-VGLL3轴通过表观遗传重编程机制动态调控PPARγ表达和脂肪细胞命运决定。这一发现不仅深化了对脂肪细胞分化和去分化机制的理解，还为肥胖相关代谢性疾病的治疗提供了新的潜在靶点。特别是在人类遗传学数据中，VGLL3基因变异与血脂水平等代谢性状显著相关，进一步强调了该通路在人类代谢健康中的重要生理意义。
