《Biomedicine & Pharmacotherapy》：As a novel ferroptosis inhibitor, primaquine alleviates I/R-induced retinal neuron death via increasing GSTA1 activity
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本研究针对视网膜缺血再灌注(I/R)损伤导致的神经元死亡问题，首次发现抗疟药伯氨喹通过激活谷胱甘肽S-转移酶α1(GSTA1)抑制铁死亡的新机制。研究人员利用aHIOP小鼠模型和OGD/R细胞模型，结合转录组学分析，证实伯氨喹能显著减轻视网膜神经元损伤，上调SLC7A11和GPX4表达，降低ROS和Fe2?积累。该研究为I/R相关眼病治疗提供了新靶点，拓展了伯氨喹的临床应用前景。
在眼科疾病领域，青光眼、视网膜中央动脉阻塞和糖尿病视网膜病变等致盲性眼病都有一个共同的病理基础——视网膜缺血再灌注损伤。这种损伤会导致视网膜神经节细胞死亡，进而引起视力丧失、视野缺损甚至失明，严重影响着患者的生活质量。尽管医学界已经认识到铁死亡（一种铁依赖性的程序性细胞死亡方式）在视网膜I/R损伤中扮演重要角色，但目前仍缺乏有效的治疗手段来针对性抑制这一过程。
正是在这样的背景下，中南大学湘雅基础医学院解剖学与神经生物学系的卢双、王乐文等研究人员将目光投向了已有70多年临床应用历史的抗疟药——伯氨喹。这项发表在《Biomedicine》上的研究意外发现，伯氨喹能够通过激活GSTA1来抑制铁死亡，从而保护视网膜神经元免受I/R损伤。
研究人员主要采用了急性高眼压小鼠模型和氧糖剥夺/再灌注细胞模型，结合转录组测序、分子对接技术、蛋白质印迹分析、透射电镜观察以及基因敲低实验等方法，系统验证了伯氨喹的神经保护作用及其作用机制。
伯氨喹抑制OGD/R、Erastin或RSL3诱导的R28细胞死亡
通过CCK-8、LDH释放和PI染色实验发现，10μM伯氨喹预处理能显著提高细胞存活率，减少细胞死亡。这表明伯氨喹对多种铁死亡诱导剂均有保护作用。
伯氨喹抑制OGD/R、Erastin或RSL3诱导的细胞内ROS积累和线粒体损伤
DCFH-DA和DHE染色显示伯氨喹能有效降低ROS水平，透射电镜观察发现伯氨喹处理组线粒体形态明显改善，嵴结构更为完整。
伯氨喹抑制OGD/R、Erastin或RSL3诱导的细胞内Fe2?积累和脂质过氧化
FerroOrange染色表明伯氨喹能减少细胞内Fe2?水平，同时MDA含量下降，GSH水平回升，证明伯氨喹能有效抑制脂质过氧化过程。
伯氨喹抑制OGD/R、Erastin或RSL3诱导的铁死亡相关蛋白失调
Western blot结果显示伯氨喹能上调SLC7A11和GPX4蛋白表达，这两个蛋白是抗铁死亡的关键防御因子。
伯氨喹减轻体内aHIOP诱导的视网膜损伤
HE染色显示伯氨喹预处理能显著减少视网膜神经节细胞层细胞丢失，改善视网膜组织结构，同时Western blot证实伯氨喹能上调视网膜组织中SLC7A11和GPX4蛋白水平。
转录组差异分析揭示GSTA1是关键靶点
通过对伯氨喹处理组和对照组的转录组比较分析，发现GSTA1是共同差异表达基因，GSEA分析显示谷胱甘肽代谢通路显著富集。
伯氨喹与GSTA1具有潜在结合能力
分子对接结果显示伯氨喹与GSTA1的结合能为-6.12kcal/mol，主要通过π-π堆积和疏水相互作用结合，表明两者可能形成稳定复合物。
GSTA1是伯氨喹抑制铁死亡的关键因子
活性实验证实伯氨喹能增强GSTA1过氧化物酶活性，而siRNA敲低GSTA1后，伯氨喹的保护作用被显著逆转，细胞死亡增加，ROS和Fe2?水平回升，SLC7A11和GPX4表达下降。
研究表明，伯氨喹作为一种新型铁死亡抑制剂，通过激活GSTA1来抑制视网膜I/R损伤。这种保护作用可能通过双重机制实现：一方面激活GSTA1增强GPX4和SLC7A11的表达，另一方面通过GSTA1的过氧化物酶活性直接减少脂质过氧化物。这一发现不仅为视网膜I/R损伤的治疗提供了新策略，也拓展了伯氨喹在神经系统疾病中的潜在应用价值。由于视网膜在发育上属于中枢神经系统的一部分，伯氨喹的这种保护作用可能同样适用于其他I/R相关的神经系统疾病，如脑卒中、脊髓损伤等，具有重要的临床转化前景。
