《Cytokine & Growth Factor Reviews》：GDF15 in the tumor microenvironment: a central mediator of cancer immunometabolism and therapeutic resistance
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GDF15作为TGF-β超家族成员，在肿瘤代谢重编程和免疫抑制中起关键作用，促进肿瘤进展、治疗抵抗并调控免疫细胞功能，空间多组学技术揭示其微环境免疫抑制机制。
林耿路|卡罗琳·H·约翰逊|萨吉德·A·汗|梅琳达·L·欧文
美国康涅狄格州纽黑文市耶鲁大学公共卫生学院慢性病流行病学系
摘要
生长分化因子15（GDF15）是转化生长因子-β（TGFβ）超家族中的一个成员，它作为一种关键的细胞因子，将癌症代谢、免疫抑制和全身能量平衡联系在一起。最初被描述为一种应激诱导的细胞因子，具有调节食欲和恶病质的作用，GDF15最初在活化的巨噬细胞中被发现，同时也由肿瘤细胞、基质细胞和多种组织中的应激上皮细胞分泌。在功能上，GDF15对免疫细胞和非免疫细胞群体都有多方面的影响，它可以调节肿瘤微环境（TME）中的T细胞、树突状细胞和巨噬细胞，以及肝脏、脂肪和肌肉等代谢组织，从而促进肿瘤进展、治疗抵抗和癌症相关的代谢紊乱。在结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌和脑癌等几种人类癌症中，GDF15水平升高与不良预后、免疫逃逸和化疗抵抗相关。从机制上讲，GDF15通过调节脂肪酸代谢、促进上皮-间充质转化以及抑制树突状细胞成熟和阻止CD8+ T细胞浸润来抑制抗肿瘤免疫。针对GDF15可能有助于重新编程免疫代谢抑制并增强检查点阻断的效果。本综述综合了目前关于GDF15在肿瘤生物学中多方面作用的知识，强调了其作为癌症免疫代谢中心节点的作用。我们重点介绍了空间多组学方面的进展，结合转录组学和免疫成像技术，揭示了GDF15在肿瘤微环境中的空间限制性免疫抑制作用。
引言
免疫逃逸是人类癌症的一个特征，其特征是CD8+ T细胞耗竭和免疫抑制性的肿瘤微环境（TME）[1]，[2]，[3]。研究主要集中在理解T细胞与肿瘤细胞之间的相互作用，这导致了免疫检查点抑制剂（ICIs）和过继T细胞疗法的出现。ICIs和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的实施彻底改变了癌症治疗，尤其是对于血液恶性肿瘤和某些转移性实体瘤患者，但由于复杂的、通常是免疫抑制性的TME，许多患者的反应有限或短暂[4]。细胞因子和生长因子在这一过程中起着关键作用，协调肿瘤细胞、免疫浸润物和基质成分之间的相互作用。在这些细胞因子和生长因子中，生长分化因子15（GDF15）作为一种应激诱导的细胞因子，属于转化生长因子β（TGFβ）超家族，最近因其促进肿瘤进展和调节免疫反应的双重作用而受到关注[5]。在多种肿瘤类型中观察到GDF15表达升高，包括结直肠癌（CRC）、胰腺导管腺癌（PDAC）和胶质母细胞瘤，并且始终与较差的预后和治疗抵抗相关[6]。本综述重点介绍了目前对GDF15在癌症代谢和免疫逃逸交叉点上作用的理解进展，并探讨了其在现代癌症免疫治疗中的治疗潜力和生物标志物潜力。
GDF15的生物学：结构、调控和生理作用
GDF15也被称为巨噬细胞抑制性细胞因子-1（MIC-1）或非甾体抗炎药（NSAID）激活基因1（NAG-1），是TGFβ超家族中的一个成员。其生物合成和结构已在其他文献中详细描述[6]。GDF15最初在巨噬细胞中被发现，同时也由肿瘤细胞、基质细胞和多种组织中的应激上皮细胞产生[7]。在正常生理条件下，大多数组织中GDF15蛋白的表达水平较低
癌症中的GDF15：在肿瘤进展和免疫逃逸中的双重作用
GDF15越来越被认为是肿瘤进展中的多面手。其在多种实体瘤中的过表达已被记录，包括结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌和前列腺癌[6]，[38]，[39]。与健康对照组相比，结直肠癌患者的血清GDF15水平显著升高[40]。同样，一项荟萃分析研究表明，肺癌患者的血清GDF15水平也显著高于健康对照组[41]。
GDF15与免疫抑制性肿瘤微环境
肿瘤的免疫学特征在决定治疗反应和患者生存率方面起着关键作用。GDF15通过多种途径重塑TME，从而促进免疫逃逸。值得注意的是，GDF15已被证明会损害抗原呈递，抑制树突状细胞成熟，并减少细胞毒性T细胞的浸润，从而削弱有效的抗肿瘤免疫。高水平的GDF15与肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）减少有关，尤其是CD8+
癌症中的GDF15介导的代谢调节
癌细胞为了应对营养剥夺和缺氧（其特征是葡萄糖、谷氨酰胺和色氨酸不足，以及TME中乳酸和犬尿氨酸富集）而经历深刻的代谢重编程[87]，[88]。肿瘤细胞和免疫细胞具有重叠的代谢需求，但它们的命运取决于营养物质的可用性。肿瘤细胞利用代谢灵活性来维持生长
空间多组学方法揭示GDF15驱动的免疫代谢景观
空间生物学的技术进步现在提供了强大的工具，可以在细胞和分子水平上研究肿瘤生态系统。利用多重组织循环免疫荧光（t-CyCIF）、空间转录组学和基质辅助激光解吸/电离质谱成像（MALDI-MSI）等方法，研究人员可以可视化像GDF15这样的细胞因子如何与免疫细胞亚群和代谢梯度在完整的肿瘤切片中共定位。癌症中针对GDF15的治疗机会和挑战
GDF15会干扰T细胞的共刺激（例如CD48-CD28信号）和黏附途径（例如ICAM-1/LFA-1轴），稳定Treg细胞并促进M2样巨噬细胞的极化，从而降低ICIs和过继细胞疗法的效果[78]，[79]，[85]。GDF15的阻断可以恢复T细胞浸润，使耗竭的CD8+ T细胞恢复活力，增强嵌合抗原受体（CAR）T细胞和自然杀伤（NK）细胞的持久性和细胞毒性，创造一个更有利的免疫环境
GDF15的临床相关性和生物标志物潜力
除了其治疗意义外，GDF15还被广泛评估为诊断和预后生物标志物。在结直肠癌、胰腺癌和肺癌等癌症中，循环中的GDF15水平升高始终与疾病晚期、治疗抵抗和总体生存率降低相关[8]，[127]，以及全因死亡率[128]。在一项样本量相对较大的队列研究中，GDF15水平与寿命负相关[129]。结论和未来方向
GDF15已成为一种关键的免疫代谢细胞因子，参与癌症代谢和免疫抑制，为理解肿瘤进展和治疗抵抗开辟了新的途径。作为应激反应细胞因子和TME的调节因子，GDF15促进了肿瘤细胞的存活、免疫逃逸和有利于恶性肿瘤的代谢重编程。在治疗上，GDF15是一个有前景的靶点。抑制GDF15可能与其他检查点阻断剂和代谢疗法产生新的协同效应
资金来源
本研究未获得公共、商业或非营利部门的任何特定资助。
在耶鲁大学公共卫生学院，卢博士担任流行病学研究科学家，负责管理分子癌症流行病学实验室和耶鲁癌症中心共享资源。他的研究致力于揭示遗传学、表观遗传学和环境在癌症发展和患者结果中的复杂作用。通过识别和验证从遗传和表观遗传信号到生长因子和免疫特征的生物标志物，他的工作旨在改进诊断
