《Acta Histochemica》：Cell Membrane-Coated Nanoparticles Target Multiorgan Crosstalk in Cardiovascular-Kidney-Metabolic Syndrome
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心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征的复杂病理机制可通过细胞膜包裹纳米颗粒（CMNPs）实现多器官协同干预。CMNPs通过膜源表面蛋白介导靶向递送，整合代谢调节、血管保护和肾损伤治疗，并利用刺激响应释放机制增强疗效。研究重点包括膜来源-功能关联性、高效制备工艺及转化医学挑战，为系统性治疗CKM提供新范式。
张俊岩|陶思北|杨娇娇|傅萍|陈忠秀|饶莉|陶思颖|何勇
四川大学华西医院心内科，中国四川省成都市610041
摘要
心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征是一种复杂的综合性疾病，其特征是代谢紊乱，通过炎症、氧化和纤维化途径驱动器官间的相互作用，最终导致多器官功能障碍。尽管针对特定器官的疗法具有心脏保护和肾脏保护的作用，但目前的管理方式仍然零散，未能充分解决CKM综合征的相互关联的生物学机制。细胞膜包覆的纳米颗粒（CMNPs）是一种有前景的仿生平台，可以实现器官选择性递送、免疫逃逸和功能调节。CMNPs通常是通过挤压、超声处理或微流控技术将分离出的细胞膜（例如来自红细胞、巨噬细胞和肾小管细胞）包裹在聚乳酸-羟基乙酸（PLGA）、脂质或二氧化硅等核心材料上制成的。这种设计保留了膜的方向性和天然表面蛋白组，有助于免疫逃逸和器官特异性靶向。CMNPs可以携带多种载荷，包括小分子和蛋白质，并根据pH值、活性氧（ROS）或酶信号释放这些载荷，从而实现对CKM相关器官的协调干预。本文总结了CMNPs在CKM相关多器官相互作用方面的最新进展，重点讨论了膜来源对功能的影响、设计策略以及代谢调节、血管保护和肾脏靶向的机制。我们强调了混合膜工程和刺激响应技术作为实现协同多器官效应的潜在途径，并讨论了关键的转化挑战，包括生物相容性、可扩展制造、标准化、免疫原性评估、膜来源选择和监管考虑。动物模型的证据表明，这些技术具有可行的临床应用前景，尤其是在抑制炎症信号、减少纤维化重塑和恢复器官代谢稳态方面。一个前瞻性的路线图强调了开发安全、可重复的CMNP平台的重要性，以便在CKM亚型中进行精确的多器官干预，并呼吁将基于CMNP的方法整合到现有的CKM管理框架中，同时需要系统性的临床前到临床的桥梁研究来加速转化应用。
意义声明
本综述展示了细胞膜包覆纳米颗粒（CMNPs）作为仿生平台在应对复杂的心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征方面的变革潜力。通过整合器官选择性靶向和共同病理途径的协调调节，CMNPs为解决CKM这一传统器官中心疗法难以处理的器官间相互作用提供了统一的方法。尽管CMNPs在孤立的代谢、心血管或肾脏疾病模型中显示出疗效，但目前几乎没有任何研究或综述探讨其在CKM或其他多系统疾病中的应用。CMNPs的双重能力——膜介导的免疫逃逸和增强的组织相互作用——使得在单一平台上实现代谢调节、血管保护和肾脏靶向成为可能。这种综合策略有可能重新定义CKM的管理方式，并推动精准纳米医学的发展，对多个器官系统的患者预后产生重要影响。
引言
心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征是一种多系统疾病，其中代谢紊乱通过炎症、氧化和纤维化途径驱动器官间的相互作用，导致心脏、肾脏、血管和代谢组织的进行性功能障碍[1]。虽然针对特定器官的疗法可以改善个体的临床指标，但目前的管理策略仍然零散，未能充分解决CKM综合征的相互关联的病理生理学问题[2]。因此，迫切需要能够同时调节这些共同机制的治疗方法。
基于生物材料的策略为解决CKM综合征的复杂性提供了系统性的方法。细胞膜包覆的纳米颗粒（CMNPs）是一种仿生平台，利用天然膜信号实现器官选择性定位、免疫逃逸和协调的功能调节[3]。用红细胞、巨噬细胞或干细胞的膜包裹纳米颗粒核心，使其能够通过与受损内皮、炎症实质和代谢活跃组织的膜源性受体和信号接口进行相互作用[4]。CMNPs还能够实现多模式载荷递送和可控的活性释放，减少脱靶效应，符合多系统干预的目标[5]。CMNPs设计的进步包括简化的膜分离方法、保持膜方向性的涂层技术以及多样化的核心材料。简而言之，膜通过温和裂解和差速离心等方式分离出来，然后包裹在聚合物核心（如聚乳酸-羟基乙酸（PLGA）和聚乙二醇-聚乳酸（PEG-PLA））、无机核心（磁性氧化铁纳米颗粒和二氧化硅纳米颗粒）或脂质核心上，从而保留了向外突出的叶片和决定器官趋向性的关键表面蛋白。膜来源对靶向性有显著影响：红细胞（RBC）膜可延长循环时间；巨噬细胞膜有助于靶向炎症血管和肾脏；血小板膜靶向暴露的胶原蛋白和受损内皮；中性粒细胞膜响应缺血微环境；间充质干细胞（MSC）膜提供再生信号；肾小管上皮细胞膜则能靶向近端肾小管[6]。混合膜涂层进一步支持多靶点作用。载荷范围从小分子到核酸和蛋白质，可以通过包封、膜融合或表面偶联等方式引入；释放可以根据疾病相关信号（如pH值、活性氧（ROS）或酶活性）以及外部刺激进行调节[7,8]。
在本综述中，我们首先概述了CKM综合征的核心病理生理过程，将代谢紊乱与心脏、血管、肾脏和代谢组织中的多器官炎症、氧化应激和纤维化重塑联系起来。接着，我们描述了CMNPs作为适合这种相互关联病理的仿生平台的独特性质和优势。接下来，我们介绍了CMNPs在CKM中的三个核心靶向方向：（i）代谢调节，（ii）心血管保护，以及（iii）肾脏和肾小管病理，强调了提高靶向精度、细胞摄取和治疗效果的属性。最后，我们讨论了CMNPs在调节CKM中器官间相互作用的更广泛潜力，包括多器官递送、靶向免疫调节、神经内分泌轴的参与和抗纤维化信号传导，同时考虑了安全性、可扩展生产和临床适用性。
CKM综合征的多方面病理生理学特征表现为代谢紊乱、系统性炎症、氧化应激和多器官纤维化损伤之间的相互关联网络，这给传统治疗策略带来了重大挑战[11,12]。主要限制包括全身毒性、无法同时向多个受影响的器官（心脏、肾脏、血管、脂肪组织、肝脏和胰腺）递送药物，以及难以渗透到慢性炎症部位。这些挑战凸显了需要更先进的递送平台。CMNPs作为一种仿生解决方案，非常适合应对这种复杂性。通过利用其来源细胞膜（如红细胞、巨噬细胞和血小板）编码的天然趋向性，CMNPs能够优先定位到受损的内皮、炎症实质和CKM相关器官中的代谢紊乱微环境[13,14]（图1）。此外，“自我”表面信号可以通过免疫逃逸延长全身循环时间，而来自免疫细胞的膜可以主动参与驱动疾病进展的炎症级联反应[15,16]。这种双重功能结合了器官选择性定位和内在参与共同病理介质（如细胞因子、活性氧和促纤维化信号），支持高精度的治疗递送。通过在病变部位集中活性，CMNPs可以减少脱靶效应，并可能同时中断代谢-心血管-肾脏轴上的病理相互作用，调节紊乱的神经激素信号传导，并减轻全身性纤维化过程。总体而言，CMNPs构成了一个合理设计的平台，能够通过多模式干预解决传统治疗的关键限制。
CMNPs的基本生物学
CMNPs是通过多步骤的仿生过程合成的。首先，从选定的来源（如红细胞或巨噬细胞）中提取细胞膜，通常使用低渗裂解后进行密度梯度离心。这种方法可以保留生物活性所需的关键膜蛋白和脂质[18]。纯化的膜随后被包裹在纳米颗粒核心上，包括聚合物载体（如PLGA）或无机系统（如磁性氧化铁纳米颗粒）
CKM组分病理的治疗靶点
CKM综合征的临床管理需要对其组成病理（如代谢紊乱、心血管疾病和肾脏功能障碍）有机制上的理解，这些病理共同构成了由共同病理生理机制驱动的相互关联的疾病连续体[43]。因此，人们投入了大量努力来设计专门的CMNPs以应对这些挑战，相关研究总结在表4中。
靶向代谢-心脏-肾脏相互作用
除了上述的器官特异性递送策略外，细胞膜包覆纳米颗粒（CMNPs）在CKM综合征中的治疗潜力可以被视为三个相互关联的创新领域，它们具有不同的但协同的目标（图7）。首先，通过多器官靶向递送系统可以实现心脏、肾脏和代谢组织之间的同步干预，这些系统携带组合载荷。
先进的膜工程和互补的载体平台用于CKM靶向CMNPs
为了进一步增强CMNPs在CKM综合征中的器官靶向和器官间协同治疗潜力，可以采用几种先进的膜修饰策略，在以炎症、纤维化和代谢紊乱为特征的CKM病理微环境中实现精确靶向和可控的载荷释放[104]。脂质插入利用脂质探针对脂质双层的亲和力来实现靶向
与其他先进靶向纳米平台的比较
CKM综合征包括代谢紊乱、炎症信号、氧化应激和纤维化重塑的紧密耦合网络，这些现象在心脏、肾脏、血管和代谢组织中不断发展。CMNPs提供了一种仿生策略，可以协调地参与这一网络，而不是通过孤立的、针对特定器官的干预。通过用红细胞、巨噬细胞、血小板和干细胞的膜包裹纳米载体，CMNPs保留了表面信号
结论
CMNPs构成了一个变革性的治疗平台，有潜力从根本上重新定义CKM综合征的管理方式，将其视为一种系统级的多器官干预策略。与传统的治疗方法不同，CMNPs利用仿生细胞膜包覆技术实现同时的免疫逃逸、多器官靶向能力和对相互关联的炎症、代谢、氧化应激的协调调节
未引用的参考文献
[9,111,112,119,120]
CRediT作者贡献声明
张俊岩：撰写 – 综述与编辑、原始草稿撰写、方法学设计、概念构思。陶思北：原始草稿撰写、监督、概念构思。杨娇娇：撰写 – 综述与编辑、监督。傅萍：撰写 – 综述与编辑、验证、监督。陈忠秀：撰写 – 综述与编辑、验证、监督、概念构思。饶莉：撰写 – 综述与编辑、验证、监督。陶思颖：撰写 – 综述与编辑、原始草稿撰写
