《Frontiers in Pharmacology》：Fucoidan as a renal protectant: mechanistic insights and therapeutic implications of endothelial glycocalyx targeting
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本综述系统阐述海洋褐藻活性成分岩藻多糖通过其与内源性硫酸乙酰肝素（HS）的物理化学相似性，直接靶向并修复慢性肾脏病（CKD）中受损的肾脏微血管内皮糖萼（eGC）。核心机制涉及动态整合以即时修复电荷屏障、竞争性抑制乙酰肝素酶（HPSE）以及激活PI3K/Akt等信号通路促进糖萼主动修复。此核心作用不仅能直接恢复肾脏电荷屏障、减少蛋白尿，更能通过稳定内皮功能，系统抑制糖萼损伤触发的炎症与纤维化级联反应。临床前模型及基于岩藻多糖的药物（如海昆肾喜胶囊）的临床试验证据共同支持该靶向治疗策略的有效性，表明岩藻多糖是一种源于传统智慧、具有明确分子机制和转化潜力的天然产物，为CKD的全面管理提供了有前景的补充策略。
岩藻多糖作为肾脏保护剂：靶向内皮糖萼的作用机制与治疗意义
引言
慢性肾脏病（CKD）是一个严峻的全球公共卫生挑战，影响着超过7亿人。其进展以持续性炎症、氧化应激和肾脏纤维化为特征。当前的标准疗法，主要以肾素-血管紧张素系统抑制剂为代表，往往不足以阻止肾脏纤维化，这凸显了对新策略的迫切需求。近年来，研究焦点已转向微血管内皮功能障碍及其管腔表层——糖萼。内皮糖萼（eGC）是一个复杂的网状结构，主要由糖胺聚糖（如硫酸乙酰肝素，HS）、蛋白聚糖和糖蛋白构成。在肾脏，尤其是肾小球毛细血管内，完整的糖萼是电荷选择性屏障的解剖学基础，能阻止如白蛋白等阴离子蛋白的滤过，并精确调节血管通透性、炎症细胞粘附以及生长因子活性。在CKD中，多种因素（如高血糖、高血压、尿毒症毒素）会增加活性氧（ROS）和炎症细胞因子，进而激活如乙酰肝素酶（HPSE）等降解酶，从而破坏eGC的“合成-降解”平衡。这导致糖萼脱落、HS丢失和电荷屏障崩溃，表现为蛋白尿，并进一步激活强大的炎症和纤维化信号网络。因此，修复内皮糖萼已成为一种有前景的肾脏保护新策略。
与此同时，传统医学智慧为发现此类疗法提供了线索。海洋药用藻类，特别是“海藻”（Sargassum）和“昆布”（Laminaria），在中国有着悠久的用于治疗如“水肿”等症状的历史，这与现代肾脏疾病的临床表现相对应。现代药理学研究表明，岩藻多糖是这些草药共有的主要活性成分，其特征是一种硫酸化多糖。基于其在各种肾损伤模型中的显著保护作用，本综述提出核心假设：岩藻多糖对CKD的保护作用主要源于其与内源性HS的物理化学相似性，使其能够直接靶向、整合并修复受损的肾脏内皮糖萼，从而通过恢复内皮稳态带来广泛的肾脏益处。
岩藻多糖的化学结构、来源及构效关系
岩藻多糖是一种从海洋褐藻中提取的天然硫酸化多糖。常见来源包括《中国药典》中列出的各种褐藻，如羊栖菜、鹿角菜、日糖海带（亦称Laminaria japonica）和昆布。其化学结构基于α-L-吡喃岩藻糖残基的主链，主要通过α-(1→3)和/或α-(1→4)糖苷键连接，硫酸酯基团通常取代在C-2和/或C-4位。
岩藻多糖的生物活性高度依赖于其结构。其分子量（MW）分布广泛，受藻类来源和提取工艺影响。例如，最常用于肾脏保护的日糖海带来源的岩藻多糖，其MW范围大约从7 kDa到2000 kDa。降解为低分子量岩藻多糖（LMWF，通常<10 kDa）或岩藻寡糖（通常约800 Da）通常赋予其更优的肾脏保护活性。这归因于：（i）改善的溶解度和减少的空间位阻，有利于组织扩散和接近细胞表面靶点；（ii）增强的跨膜转运和细胞内存潜力，允许内皮细胞摄取以调节细胞内信号通路；（iii）良好的药代动力学特性，包括更好的口服吸收和更显著的肾脏分布。硫酸基团赋予岩藻多糖聚阴离子特性。其硫酸化程度（硫酸盐含量通常在6.01%至38.3%之间）直接与其负电荷密度相关。高硫酸化有效模拟了内源性HS的静电特性，为与HS结合蛋白（如生长因子、酶和糖萼核心蛋白上的肝素结合域HBDs）产生强静电相互作用提供了化学基础。这种结构相似性是其能够靶向并整合到受损糖萼部位的前提。
岩藻多糖对内皮糖萼的直接保护与修复
内皮糖萼在肾脏生理和病理中的作用
肾小球毛细血管的内皮糖萼，尤其是其丰富的HS侧链，构成了肾小球电荷屏障的主要基础，静电排斥如白蛋白等阴离子蛋白。它还是一个动态的信号平台，通过结合和调节生长因子、酶和趋化因子，精确调节血管张力、炎症反应和组织修复。在CKD进展过程中，多种病理因素协同诱导过量的ROS产生，并促进如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-1β（IL-1β）等炎症细胞因子的释放。这上调了降解酶的表达和活性，包括HPSE和基质金属蛋白酶（MMPs）。HPSE是切割HS链的关键限速酶，是酶促糖萼降解的核心，直接导致广泛的脱落、显著的HS丢失和电荷屏障崩溃。这种结构损伤在CKD动物模型和人类肾脏标本中通过透射电镜得到证实，表现为管周毛细血管糖萼厚度和密度的显著减少。循环中糖萼降解产物（如可溶性多配体聚糖-1、透明质酸）水平升高与临床疾病严重程度呈正相关。在临床研究中，这些标志物与尿白蛋白与肌酐比值（UACR）增加、系统性炎症标志物（如IL-6、TNF-α）升高、估算肾小球滤过率（eGFR）下降更快以及心血管事件风险增加相关。
在各种致病因素中，蛋白结合类尿毒症毒素，特别是硫酸吲哚酚（IS），由于其显著积聚在肾功能损害中并直接攻击内皮细胞，被认为是糖萼损伤的关键驱动因素。分子机制日益明确：IS激活内皮NADPH氧化酶（特别是Nox4亚基），诱导线粒体功能障碍和过量ROS产生，随后激活ERK/p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）–核因子κB（NF-κB）信号通路。这上调了如单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和细胞间粘附分子-1（ICAM-1）等促炎因子的表达，并促进HPSE释放，从而加速HS降解。
因此，内皮糖萼损伤既是CKD微血管病理的早期结构标志，也是驱动蛋白尿和后续炎症-纤维化级联反应的关键病理环节。循环糖萼成分的动态变化不仅反映了内皮损伤的程度，也为无创监测疾病活动性和内皮健康提供了一个潜在的生物标志物窗口。
即时修复电荷屏障
面对HS丢失后核心蛋白（如多配体聚糖-1）暴露的带正电的HBDs，岩藻多糖凭借其与内源性HS惊人的物理化学相似性，执行即时、动态的整合。此作用的本质是基于结构的竞争性功能替代。岩藻多糖骨架上的高密度硫酸基团使其成为强聚阴离子。通过精确的静电相互作用（特别是与HBDs中精氨酸残基形成盐桥）和氢键网络，岩藻多糖可逆地但以高亲和力锚定在损伤部位。生物物理学研究支持这种特异性相互作用的存在。此外，岩藻糖单元与蛋白质之间的特异性分子识别机制可能进一步促进这种整合。这种即时竞争性整合迅速恢复了局部糖萼的负电荷密度和分子筛特性。体外实验和动物模型证实，低分子量岩藻多糖或寡聚岩藻多糖能显著降低由炎症因子诱导的内皮白蛋白通透性，其效果优于高分子量岩藻多糖。这一机制在被动Heymann肾炎模型（一种继发性糖萼损伤模型）中直接得到验证，该模型中蛋白尿与肾小球基底膜中HS减少相关，归因于补体介导的切割，最终增加了GBM对大分子的通透性。该研究直接观察到岩藻多糖恢复了肾小球电荷选择性，证实了其模拟HS并竞争性整合到受损部位以恢复滤过屏障功能的核心机制。
PI3K/Akt和ERK/MAPK信号通路介导的主动糖萼修复
岩藻多糖对eGC的作用超越了单纯的物理替代，涉及对其代谢的双向主动调节，主要表现为抑制降解和促进合成。在抑制降解方面，岩藻多糖作为HS结构类似物，可以竞争性抑制关键降解酶HPSE的活性。其抑制效力与硫酸化程度呈正相关，完全硫酸化的衍生物显示出最强的抑制能力。在促进合成和修复方面，岩藻多糖激活内皮细胞中的特定细胞内信号通路，调动细胞再生程序。研究表明，岩藻多糖激活促生存和合成代谢信号通路，如磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）和细胞外信号调节激酶（ERK）/MAPK。通路激活刺激高尔基体囊泡系统将预先合成的糖萼成分转运至细胞表面进行快速补充。它还可能促进糖萼合成相关基因的转录，支持从头合成和长期重建。此外，岩藻多糖激活的抗氧化通路（如核因子E2相关因子2，Nrf2）上调血红素加氧酶-1等细胞保护基因，通过减轻氧化应激为糖萼合成提供有利的微环境。因此，岩藻多糖通过协调调节促合成和抑制降解的基因，实现了对糖萼稳态的多层次主动修复。
药代动力学、生物分布和给药途径
岩藻多糖，特别是LMWF，有效递送至肾脏靶点是其发挥肾脏保护作用的前提。药代动力学研究支持其肾脏趋向性。动物实验表明，口服或静脉注射后，LMWF在肾脏中的蓄积比在心脏和大脑等器官中更快，浓度更高。尽管口服生物利用度的报告各不相同，但通常认为较低。这种有限的吸收和随后的肾脏分布与LMWF通过网格蛋白介导的内存作用改善肠道吸收及其肾脏滤过和/或结合特性有关。人体研究进一步证实，健康志愿者口服后可在尿液中检测到低MW岩藻多糖片段，为其在人体内的吸收和肾脏递送提供了直接证据。
关于给药途径，口服是已批准制剂的主要途径。口服给药的LMWF被部分吸收，其肾脏保护作用可能源于直接全身效应和通过调节肠道菌群的间接效应的结合。口服给药依从性高，适用于CKD的长期管理。静脉给药虽然能确保完全的生物利用度和快速起效——可能适用于急性肾损伤——但仍处于研究阶段，缺乏市售制剂。临床前研究表明需要进行谨慎的安全性评估，因为静脉给药可能显著延长凝血时间，带来潜在的出血风险。因此，对于CKD的慢性管理，口服给药是目前更实用和可持续的选择。未来的努力应包括头对头的临床研究，比较不同途径的疗效和安全性，并探索基于纳米材料的靶向递送系统或开发结构明确、活性可控的静脉注射衍生物，以克服静脉给药的瓶颈。
糖萼修复与CKD核心病理网络的相互作用
通过上述机制修复糖萼，岩藻多糖系统性地干预了CKD的核心病理机制——氧化应激、炎症和纤维化——形成良性循环。
在对抗氧化应激方面，岩藻多糖激活细胞保护转录因子Nrf2，使其与Kelch样ECH关联蛋白1解离并核转位，上调II相解毒酶和抗氧化蛋白如HO-1的表达。这直接清除了ROS这一导致糖萼降解的关键攻击因子，从而保护糖萼完整性，打破“ROS损伤糖萼–糖萼脱落加剧氧化应激”的恶性循环。
在抑制炎症级联方面，完整的糖萼是抑制白细胞粘附的物理屏障。岩藻多糖通过修复糖萼，直接减少了白细胞滚动和粘附的启动。同时，它通过抑制Toll样受体4及其下游NF-κB信号通路，有效下调了如TNF-α和IL-6等促炎细胞因子的产生。值得注意的是，NF-κB激活本身会上调糖萼降解酶如HPSE；因此，岩藻多糖的抗炎作用也间接抑制了进一步的糖萼破坏。
在遏制纤维化过程方面，完整的糖萼结合并调节如转化生长因子-β等促纤维化因子的生物活性。岩藻多糖介导的糖萼修复恢复了对TGF-β信号的空间隔离和调节。此外，其抗炎和抗氧化效应共同创造了一个抑制肌成纤维细胞活化和过度细胞外基质沉积的微环境。研究还表明，岩藻多糖可以直接下调促纤维化信号通路，如TGF-β/Smad和Janus激酶2/信号转导和转录激活因子3。
此外，还存在其他协同保护效应。作为膳食纤维，岩藻多糖富集益生菌；其发酵产生的短链脂肪酸进入循环后可以抑制肾脏TLR4信号，减轻炎症和纤维化。通过激活Nrf2和溶质载体家族7成员11/谷胱甘肽过氧化物酶4等通路，岩藻多糖抑制ROS积累和铁死亡，保护肾小管上皮细胞。岩藻多糖改善线粒体功能，激活线粒体自噬，并改善如胰岛素抵抗等代谢紊乱，进一步增强肾脏保护。
转化证据：从临床前模型到人体疗效的验证
大量临床前研究一致证明了岩藻多糖在各种肾损伤模型中的肾脏保护作用。这些模型涵盖CKD、肾脏纤维化、肾病综合征、高尿酸血症、高草酸尿症、代谢相关损伤如糖尿病肾病，以及急性或免疫介导的损伤模型如缺血再灌注、药物毒性和Heymann肾炎。研究普遍报告岩藻多糖显著降低蛋白尿，改善肾功能，减轻组织病理学损伤，并下调炎症和氧化应激标志物。
然而，总结的关键临床前研究揭示了固有的局限性。首先，大多数动物模型未能完全复制人类CKD的复杂病程和异质性。其次，存在显著的方法学异质性和报告不足；许多研究未充分表征测试材料的化学特征，阻碍了不同来源岩藻多糖药理活性和结果的直接比较。此外，一些研究样本量小，只有少数进行了系统的多剂量探索，影响了结论的可靠性和普适性。这些因素共同限制了研究间的直接比较和发现的外推。因此，未来的临床前研究重点应包括：标准化报告；改进模型；阐明剂量反应关系。
尽管存在这些局限性，岩藻多糖的疗效已转化为临床获益。主要含有岩藻多糖的药物在针对慢性肾功能不全、慢性肾衰竭、糖尿病肾病和慢性肾小球肾炎的多项临床研究中显示出显著疗效，无论是单独使用还是与常规西药联合使用。临床观察到的蛋白尿显著减少是改善内皮电荷屏障和结构功能的关键间接证据。同时，循环炎症标志物的下调反映了内皮激活和全身炎症的减轻。多项研究一致报告血清肌酐和尿素氮水平下降，以及eGFR或肌酐清除率的稳定或改善，直接证明了整体肾功能的改善和CKD进展的延迟。
关于安全性，现有的临床研究报告的不良事件主要为轻度、可逆的胃肠道不适，发生率与常规治疗组无显著差异，表明短期耐受性良好。然而，岩藻多糖的长期安全性需要通过更长的随访研究来确认。应特别注意其固有的、类肝素的抗凝和抗血小板活性：在常有凝血异常并可能服用抗血栓药物的晚期CKD患者中，长期补充可能会干扰凝血平衡并增加出血风险。目前的人体研究尚未发现对免疫监视、细胞外基质周转或血管重塑有明确的负面临床后果，但这些理论可能性值得在长期研究中监测。
总之，现有的临床证据为岩藻多糖通过内皮保护机制发挥肾脏保护作用提供了真实世界的支持。然而，目前的证据主要基于特定的复方制剂和中国人群。未来需要国际性、多中心、大规模、长期随访的随机对照试验来验证不同来源岩藻多糖的普适性疗效和长期安全性。此类研究应系统纳入包括凝血参数和出血事件在内的安全性终点，并努力整合更直接的内皮功能和糖萼状态评估方法，以进一步巩固其临床应用。
讨论与未来展望
本综述确立了靶向、保护和修复内皮糖萼是岩藻多糖发挥其肾脏保护作用的中心枢纽机制。该机制将结构修复与功能改善紧密联系起来，为病理干预提供了清晰的逻辑。展望未来，该领域的深入研究和临床转化应聚焦于几个关键层面。首先，在作用机制方面，应采用表面等离子共振、等温滴定量热法和细胞特异性基因编辑等先进技术，精确量化岩藻多糖与糖萼组分间的相互作用，并验证其体内关键细胞靶点。同时，需要系统阐明构效关系，以指导合理设计下一代高效、特异的衍生物。其次，在临床转化方面，鉴于当前临床证据主要源于特定制剂和人群，迫切需要国际性、多中心、大规模、长期随访的随机对照试验，以在全球范围内验证其有效性和安全性，并探索其与现有标准疗法（如钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂）的协同潜力。最后，在诊疗范式方面，内皮糖萼本身显示出作为连接机制与临床表型的桥梁的巨大潜力：循环糖萼成分可作为动态生物标志物，用于早期风险分层、监测疾病活动性，并作为干预疗效的“药效学生物标志物”。尽管将其确立为正式的替代终点需要更多前瞻性证据，但这无疑代表了一个极具前景的研究方向。总之，岩藻多糖代表了一种植根于传统、具有新颖机制的治疗候选物。通过审慎的科学研究和严格的临床验证，它有望成为CKD综合管理的重要补充策略。
