《Signal Transduction and Targeted Therapy》：The aryl hydrocarbon receptor: structure, signaling, physiology and pathology
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这篇综述系统阐述了芳烃受体（AHR）作为环境化学暴露组关键传感器的多面性角色，从结构生物学、信号通路（经典与非经典）、生理功能（发育、免疫、屏障器官稳态）到病理机制（癌症、自身免疫病等）进行全面梳理，并展望了AHR靶向疗法（如他匹那罗夫/tapinarof）在炎症性皮肤病等领域的临床转化潜力，为理解AHR整合环境与内源信号调控机体稳态提供了前沿视角。
芳烃受体的多面性：从环境传感器到治疗靶点
芳烃受体（AHR）是bHLH-PAS蛋白家族成员，是一种配体依赖性转录因子。过去六十年的研究将其从一个外源化合物传感器，提升为调控生理稳态的核心分子。本综述将系统回顾AHR的结构、信号通路、生理病理功能及其作为治疗靶点的最新进展。
AHR信号通路与交叉对话
AHR的生物学效应很大程度上由其结合的配体性质决定。配体结合AHR的配体结合域后，引发构象变化，使其与分子伴侣Hsp90、XAP2等解离，转入核内与ARNT形成异源二聚体，并结合至靶基因启动子区的异生素响应元件（XRE）上，启动包括CYP1A1在内的大量基因转录，这被称为经典通路。
此外，AHR还通过非经典通路发挥作用，包括与其他转录因子（如NF-κB、STAT）发生交叉对话，通过竞争共激活因子（如p300/CBP）进行反式抑制，或通过胞质复合物中的c-Src激酶激活EGFR下游的MAPK等信号通路。AHR还能作为E3泛素连接酶复合物的底物识别组分，引导雌激素受体等客户蛋白发生蛋白酶体降解。这些复杂的信号网络使得AHR能够整合多种环境与内源信号，产生细胞类型和上下文依赖性的特定应答。
AHR功能的结构基础
AHR蛋白包含N端的bHLH区（负责DNA结合和二聚化）、PAS-A和PAS-B结构域（参与二聚化和配体结合）以及C端的转录激活域。冷冻电镜和晶体结构研究揭示了配体（如吲哚菁）如何结合人AHR PAS-B结构域，以及AHR-ARNT异源二聚体与DNA结合的精细构象。配体结合可触发PAS-B域构象变化，特别是Da-Ea环和C末端环的重排，这对于其与ARNT的二聚化及转录激活至关重要。
天然配体与生理背景
AHR配体来源广泛，包括环境污染物（如TCDD、B[a]P）、膳食成分（如十字花科蔬菜中的I3C）、微生物代谢产物（如色氨酸衍生物FICZ、吲哚）以及内源性物质（如犬尿氨酸）。值得注意的是，微生物将色氨酸代谢为多种AHR配体，构成了复杂的微生物群-宿主互作界面。AHR通过感知这些配体，在维持肠道、皮肤、肺等屏障器官的稳态中发挥核心作用。
AHR在发育中的作用
AHR在进化上保守，从无脊椎动物到哺乳动物均发挥重要发育调控功能。在胚胎发育中，AHR参与维持干细胞多能性、调节细胞分化和器官形成（如肝脏、心血管系统、神经系统）。AHR缺陷小鼠可出现肝脏变小、血管结构异常等表型。在造血系统发育中，AHR影响造血干细胞分化以及调节性T细胞（Treg）、Th17细胞等免疫细胞亚群的平衡。
AHR在免疫与炎症中的作用
AHR是免疫系统的重要调节器，其效应高度依赖于语境。AHR激活可抑制抗体产生、影响T细胞分化（促进Treg或Th17），调节树突状细胞功能等。在感染模型中，AHR激活可能抑制对流感病毒的免疫应答，却增强对肺炎链球菌的抵抗力。AHR信号紊乱与炎症性肠病（IBD）、特应性皮炎（AD）等自身免疫和炎症疾病的发生发展密切相关。
AHR在屏障器官中的作用
作为机体与外界环境的第一道防线，皮肤、肠道和肺等屏障器官高度表达AHR。AHR信号能增强上皮细胞分化、促进屏障蛋白（如丝聚蛋白）表达、调节抗菌肽产生，并调控局部免疫反应。微生物来源的AHR配体对维持屏障稳态至关重要。AHR功能失调会破坏屏障完整性，导致慢性炎症甚至癌变。
AHR作为化学暴露组的传感器
AHR是连接暴露组与机体反应的关键分子。它能被持久性有机污染物（POPs）、多环芳烃（PAHs）等环境毒物激活，介导肝毒性、免疫毒性、发育毒性和内分泌干扰等不良反应。同时，AHR也感知膳食和微生物来源的配体，参与机体适应性反应。理解AHR如何整合这些混合配体信号，是暴露组学研究的重要前沿。
AHR在癌症中的作用
AHR在癌症中扮演“双刃剑”角色，既可能抑制肿瘤发生，也可能促进肿瘤进展，这取决于癌症类型、阶段和配体环境。一方面，AHR激活可诱导代谢酶解毒致癌物，抑制肿瘤生长；另一方面，肿瘤细胞可利用AHR信号促进上皮-间质转化（EMT）、癌症干细胞特性、免疫抑制（如通过IDO1/kynurenine通路诱导Treg）和耐药。靶向AHR（激动剂或拮抗剂）已成为癌症免疫治疗的新策略。
AHR靶向疗法
他匹那罗夫（tapinarof）作为首个获批的AHR靶向药物（用于银屑病和特应性皮炎），验证了AHR的治疗价值。此外，多种天然配体（如靛玉红）及合成AHR调节剂正处于临床前或临床开发阶段，用于治疗IBD、癌症等疾病。挑战在于如何根据疾病背景选择性地调节AHR活性（激动或抑制），并避免脱靶效应。
结论与展望
AHR是一个能整合多样化环境、膳食、微生物及内源信号的分子枢纽，其功能远超最初发现的外源物代谢调控。它在发育、免疫、屏障稳态及疾病中的核心地位，使其成为极具潜力的治疗靶点。未来研究需进一步阐明其配体特异性、细胞上下文依赖性信号机制，并推动AHR调节剂的精准医疗应用。
