综述：口腔医学中多聚脱氧核糖核苷酸（PDRN）：作用机制与新兴临床应用叙述性综述

《Tissue Engineering and Regenerative Medicine》：Polydeoxyribonucleotide (PDRN) in Dentistry: Narrative Review for Mechanisms and Emerging Clinical Applications

　　

背景： 多聚脱氧核糖核苷酸（PDRN）因其抗炎、促血管生成和组织再生特性，已成为再生医学中一种极具前景且具有成本效益的生物制剂。方法： 本综述概述了PDRN的作用机制，即激活A2A受体（A2AReceptor）和通过补救途径（Salvage Pathway）提供核苷酸，并总结了其在牙科再生中的生物学作用及当前的临床前和临床证据。结果： 在牙科领域，PDRN在与骨移植支架联合使用时被证明可增强成骨和血管化；在颞下颌关节紊乱病（TMD）中发挥抗炎和软骨保护作用；并在神经病变状态下调节疼痛通路。此外，它在管理炎症性口腔疾病（如种植体周围炎和药物相关性颌骨坏死（MRONJ））中也显示出辅助益处，其双重再生和抗炎作用支持软硬组织的愈合。结论： 尽管这些发现凸显了其广泛的治疗潜力，但目前的证据仍然有限。大多数报告源于临床前实验或小样本临床研究，需要设计良好的随机对照试验来验证PDRN的疗效，并确定其在循证牙科方案中的最佳临床适应症。

1 引言

多聚脱氧核糖核苷酸（PDRN）是一种DNA衍生化合物，主要从虹鳟鱼（Oncorhynchus mykiss）或大马哈鱼（Oncorhynchus keta）的精液中提取，由分子量在50至1500 kDa范围内的脱氧核糖核苷酸聚合链组成。PDRN本质上是一种DNA片段混合物，通过非特异性的脱氧核糖核酸酶（DNases）分解，其代谢产物经尿液排泄。PDRN的生物学活性主要归因于腺苷的生成。自20世纪90年代被发现能刺激成纤维细胞增殖以来，PDRN已在多个医学领域展现出临床疗效。近年来，PDRN的应用范围已扩展到牙科医学，其促进细胞外基质重塑、刺激血管生成和调节炎性细胞因子的独特生物学特性，使其成为牙周再生、骨移植、种植学、软组织增量以及药物相关性颌骨坏死（MRONJ）治疗中具有前景的制剂。

2 PDRN的生物学机制

PDRN在组织再生中的治疗效果主要通过两种机制实现：（1）补救途径；（2）激活腺苷A_2A受体。

2.1 补救途径与核苷酸供应

PDRN作为一种混合的双链DNA片段，通过内源性DNases降解为游离的嘌呤和嘧啶核苷及碱基。这些释放的碱基随后被细胞重新利用，以合成新的DNA和RNA，而无需消耗从头合成核苷酸所需的能量。在细胞应激或损伤（如缺氧或创伤）条件下，PDRN提供的核苷酸通过这种节能的补救途径，支持受损或缺血组织中DNA修复和复制，从而加速组织修复。这对于处于炎症或手术损伤的口腔组织尤为重要。

2.2 腺苷A_2A受体激活

PDRN作为腺苷A_2A受体的选择性激动剂，该受体广泛表达于免疫细胞、成纤维细胞和内皮细胞上。PDRN被核酸酶分解后产生的腺苷分子与该受体结合，导致细胞内环磷酸腺苷（cAMP）增加，并激活下游信号级联反应，协调抗炎和促再生反应。具体而言，A_2A受体的激活抑制了促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6））的产生，同时增加了血管内皮生长因子（VEGF）、血管生成素-1（Angiopoietin-1）和基质金属蛋白酶-2（MMP-2）等因子，促进新生血管形成。此外，它还能减少NF-κB通路的激活和细胞凋亡，下调关键炎症介质（包括IL-1β、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）），从而促进组织存活和修复。研究表明，使用A_2A拮抗剂（如3,7-二甲基-1-丙炔黄嘌呤（DMPX））可消除PDRN的再生益处，证实A_2A受体信号传导是其活性的主要途径。这种A_2A受体激活与补救途径核苷酸供应的双重模式，赋予了PDRN超越单一通路制剂的独特优势。

2.3 口腔颌面组织再生的潜在作用与最新进展

2.3.1 骨移植

鉴于PDRN在促进血管生成和成骨方面的协同作用，其在牙科骨移植手术中具有显著潜力。PDRN通过激活A_2A腺苷受体通路，诱导巨噬细胞从促炎的M1表型向抗炎的M2表型转变，从而增强IL-10和VEGF的分泌，抑制TNF-α等炎性细胞因子，建立有利于血管生成、成骨细胞活化和骨重塑的免疫环境。动物实验表明，在特定浓度的PDRN应用于块状异种支架时，可诱导显著的新骨形成。为了有效利用这种亲水性制剂，需要能够控制体内释放曲线的合适支架（如胶原海绵或脱矿质牙本质基质（DDM））。近期体内研究显示，在比格犬牙槽嵴保存术和兔上颌窦底提升模型中，PDRN治疗组相比对照组表现出更高的骨体积、骨密度和血管化程度。

2.3.2 颞下颌关节紊乱病（TMD）

PDRN可通过下调分解代谢和促炎介质（如TNF-α、IL-6、高迁移率族蛋白B1（HMGB1））并上调合成代谢过程，促进骨关节炎关节内的血管生成和组织愈合。其再生效应主要通过激活腺苷A_2A受体介导，该受体在软骨和骨再生中起关键作用。体外研究表明PDRN对软骨细胞具有软骨保护作用，在关节炎动物模型中显著减轻关节退变和炎症。在临床上，富含PDRN的增生疗法（Prolotherapy）结合高浓度葡萄糖（10% D-葡萄糖）已被报道为治疗伴有退行性改变的TMD的有效方法。研究显示，接受PDRN注射治疗的TMD患者，其视觉模拟评分法（VAS）评分显著降低，最大张口度（MMO）显著增加，下颌偏差减少，且无明显不良反应。

2.3.3 神经系统症状

考虑到PDRN的抗炎作用，研究人员调查了其改善神经性疼痛的潜力。在大鼠神经病理性疼痛模型中，损伤部位的局部PDRN注射显著减轻了机械性异常性疼痛，并降低了胶质纤维酸性蛋白（GFAP）——一种与神经炎症相关的星形胶质细胞活化标志物——的表达。复杂区域疼痛综合征（CRPS）的特征是严重的灼痛和痛觉过敏，PDRN的抗炎和促血管生成作用可能通过提高VEGF水平和增强内皮细胞迁移来改善受影响组织的灌注和愈合。对于创伤性神经病变，PDRN作为一种非抗原性、无毒的制剂，刺激雪旺氏细胞和成纤维细胞增殖，促进损伤神经微环境中的血管生成，并下调IL-1和IL-6等炎性细胞因子，从而减少神经损伤后的肿胀和继发性损害。研究还表明，PDRN与低强度激光疗法（LLLT）协同作用可增强外周神经再生。

2.3.4 炎症性口腔疾病

大多数口腔内炎症性疾病源于生物膜释放的细菌内毒素。药物相关性颌骨坏死（MRONJ）被认为起源于药物诱导的缺血状态。体外研究表明，在暴露于唑来膦酸（Zoledronic Acid）和脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞培养物中，PDRN补充剂显著提高了细胞存活率并下调了炎症介质。PDRN通过核苷酸补救和腺苷A_2A受体激活的双重机制，可能抑制持续性炎症并促进组织再生，从而降低治疗后复发的风险。PDRN强大的促血管生成活性在表现为血管坏死（如MRONJ）和慢性炎症驱动的种植体周围骨硬化的疾病中可能具有优势。系统评价得出结论，PDRN通过刺激骨和软组织愈合并同时抑制局部炎症反应，显著增强了牙周再生。

2.3.5 口腔黏膜自身免疫性疾病

作为一种具有组织愈合特性的免疫调节剂，PDRN已被探索用于口腔黏膜自身免疫性疾病的辅助治疗。例如在口腔扁平苔藓（OLP）中，病灶内PDRN注射被证明有助于减小病变面积和炎症。在硬化性苔藓（Lichen Sclerosus）中，PDRN真皮浸润显示出有益的辅助效果。此外，在头颈癌患者放射性口腔黏膜炎的治疗中，局部应用PDRN可减少黏膜溃疡的严重程度并加速愈合。这些研究共同表明，PDRN可能通过促进组织修复和调节局部免疫反应，成为治疗口腔自身免疫性和炎症性黏膜疾病的有用辅助手段。

3 未来方向与结论

综上所述，PDRN作为一种生物活性化合物在口腔颌面再生治疗中展现出广阔前景。与靶向单一分子通路的制剂不同，PDRN同时激活腺苷A_2A受体并通过补救途径提供核苷酸前体，这种双重机制促进了广泛的细胞反应，包括炎症控制、血管生成和组织修复。其在牙周愈合、骨再生、TMD以及口内自身免疫和炎症状态中表现出的疗效反映了其在牙科领域的转化潜力。药代动力学研究表明，PDRN具有较高的生物利用度（80%-90%）和良好的安全性。然而，目前的证据主要源于临床前研究和小规模临床报告，未来仍需开展设计良好的临床试验来验证其长期疗效，并确定其在循证治疗方案中的精确角色及最佳给药系统，以最大化其在多种口腔疾病中的治疗效果。