《European Journal of Clinical Pharmacology》：Determinants of circulating PCSK9 levels and the efficacy of PCSK9 inhibitor therapies in chronic kidney disease: a systematic review
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本综述系统梳理了慢性肾脏病（CKD）患者循环PCSK9水平的影响因素（如血糖状态、蛋白尿、透析方式等），并评估了PCSK9抑制剂（如alirocumab, evolocumab, inclisiran）在不同CKD分期中的疗效与安全性。文章指出PCSK9抑制剂在早中期CKD患者中能有效降低LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）和ASCVD（动脉粥样硬化性心血管疾病）风险，但在终末期肾病（ESRD）中的证据有限，呼吁开展大规模前瞻性研究。
引言
动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是全球范围内导致发病和死亡的主要原因之一。升高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平不仅是ASCVD的一个可改变的风险因素，更是其发病机制的主要贡献者。慢性肾脏病（CKD）影响着全球超过8亿人，并与极高的ASCVD负担相关。虽然他汀类药物是早期CKD患者心血管一级和二级预防的有效基石，但在透析或肾移植患者中的益处有限。前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）是脂质代谢的关键调节因子。本综述旨在总结影响CKD患者PCSK9水平的因素，并评估PCSK9抑制剂在不同CKD分期中的安全性和有效性。
慢性肾脏病中的血脂异常
CKD与脂质代谢的显著改变相关，通常表现为甘油三酯升高、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低，以及总胆固醇和LDL-C水平的变化。在无白蛋白尿的情况下，肾小球滤过率（GFR）下降通常与LDL-C和HDL-C的降低相关。然而，在白蛋白尿患者中，总胆固醇和LDL-C水平往往随着HDL-C的降低而升高。CKD中的高甘油三酯血症可能源于甘油三酯富含脂蛋白的分解代谢受损。HDL代谢在CKD中也受到干扰，导致其抗炎和抗氧化功能减弱。尽管LDL-C仅轻度升高，但LDL颗粒的定性变化，包括小而密LDL比例增加，使其致动脉粥样硬化能力更强。脂蛋白(a)[Lp(a)]水平在CKD早期即可升高，并在肾病综合征中显著上升。
影响CKD患者PCSK9水平的因素
关于CKD患者PCSK9水平的研究结果不尽一致，这种差异可能源于研究设计、患者选择和临床异质性。多种生理和病理因素可调节PCSK9水平。
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血糖控制与胰岛素抵抗：多项研究表明PCSK9水平与空腹血糖、胰岛素、胰岛素抵抗稳态模型评估（HOMA-IR）和糖化血红蛋白（HbA1c）呈正相关。
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昼夜节律与空腹效应：PCSK9表现出与胆固醇合成相似的昼夜节律，夜间达到峰值。长时间空腹可显著降低循环PCSK9水平。
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蛋白尿：蛋白尿性CKD与LDL-C和Lp(a)水平升高相关，这可能由PCSK9水平升高驱动。PCSK9促进LDL受体（LDLR）降解，损害LDL清除。
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终末期肾病（ESRD）与透析：血脂谱因透析方式而异。腹膜透析患者通常表现出明显的高脂血症和较高的PCSK9水平，可能与透析液中蛋白质丢失刺激PCSK9表达有关。而血液透析患者的PCSK9水平研究结果不一，可能反映了透析清除或尿毒症因素的抑制。
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降脂治疗：他汀类药物治疗会增加循环PCSK9水平，高强度他汀治疗相关性更显著。依折麦布治疗也会增加PCSK9水平，但与的他汀联用时此增加不再显著。贝特类药物，特别是与他汀联用，也与PCSK9水平升高相关。
PCSK9水平与ASCVD风险
在普通人群中，升高的循环PCSK9水平与心血管风险增加相关。然而，在CKD人群中，证据有限且结果不一。一些研究发现PCSK9水平升高可独立预测ASCVD风险，而另一些研究则未观察到这种关联或发现其预测价值有限。这些差异可能反映了患者特征、研究设计和样本量的不同。
CKD患者的PCSK9抑制剂治疗
在他汀类药物疗效和耐受性有限的CKD患者中，PCSK9抑制剂提供了一种新的有效降脂选择。Alirocumab和evolocumab是单克隆抗体，通过增强LDLR循环和LDL-C清除发挥作用；Inclisiran是一种小干扰RNA（siRNA），抑制肝脏PCSK9合成。
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对血糖的影响：大多数证据表明PCSK9抑制剂不增加新发糖尿病风险。
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对蛋白尿的影响：有限的数据表明PCSK9抑制剂可能不会对蛋白尿产生不利影响，甚至有研究报道可降低蛋白尿。
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在ESRD患者中的疗效与安全性：目前仅有病例报告描述了PCSK9抑制剂在血液透析、腹膜透析和肾移植患者中的使用，显示其能有效降低LDL-C且耐受性良好，但需要随机对照试验证实。
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对血脂谱和ASCVD风险的有效性：Alirocumab和evolocumab在轻中度CKD（eGFR 30-60 ml/min/1.73m2）患者中能持续降低LDL-C（约降低46-62%）并减少ASCVD风险。在晚期CKD（4-5期，包括ESRD）患者中，使用evolocumab治疗在主要复合心血管终点方面的相对风险降低相似，且绝对风险降低数值上更大。关于inclisiran在CKD患者中的数据有限但前景可观。
讨论
循环PCSK9水平在CKD中受到代谢、肾脏和治疗相关因素复杂相互作用的影响。PCSK9对CKD人群ASCVD的预测价值不如在普通人群中明确。他汀类药物虽能降低LDL-C，但会诱导PCSK9表达，可能减弱其降脂疗效。相比之下，PCSK9抑制剂在不依赖肾功能的情况下降低LDL-C，且不会引起他汀类药物那样的PCSK9代偿性上调。Alirocumab和evolocumab在轻中度CKD患者中表现出持续的LDL-C降低和ASCVD风险降低作用，且对肾功能无显著影响。其在晚期CKD和ESRD中的作用尚不明确，但初步数据令人鼓舞。
结论
当前证据表明，CKD中的PCSK9水平受多种代谢和肾脏因素调节，使其作为生物标志物的解读复杂化。PCSK9抑制剂，特别是alirocumab和evolocumab，为轻中度CKD患者提供了安全有效的LDL-C降低方案，并可能降低ASCVD风险。其在晚期CKD和ESRD中的作用尚待明确，需要精心设计的前瞻性研究来阐明其对终末期肾病患者心血管结局的影响。
