《Scientific Reports》：Consensus for the most suitable trial design to assess therapy for rare vascular malformations: a Delphi study
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本研究针对罕见脉管畸形(VAs)治疗试验因样本量小、异质性高而难以采用传统随机对照试验(RCTs)的困境，通过两轮德尔菲法调查国际专家意见，旨在探寻最适宜的试验设计方案。研究结果显示，在10种治疗情境中，专家组仅在2种情境下达成共识（同意率≥60%），普遍倾向于采用交叉设计和个体内（分体）设计，因其能进行个体内比较、减少所需样本量并确保盲法评估。然而，大多数情境下未能达成共识，凸显了试验设计的选择高度依赖于具体情境，本研究为未来罕见VAs治疗试验的方案设计提供了初步的专家指导。
在医学研究领域，随机对照试验（RCTs）被尊为评估治疗干预效果的“金标准”。然而，当面对罕见病时，这条“黄金大道”却变得崎岖难行。罕见病，顾名思义，患者人数稀少，这直接导致了临床研究中最宝贵的资源——样本量——的严重匮乏。此外，许多罕见病本身还具有高度的异质性，意味着不同患者之间的临床表现、疾病进程可能差异巨大，这使得在传统RCT中将不同患者分组进行比较变得异常复杂且统计效力不足。血管异常（VAs）正是这样一个颇具挑战性的研究模型。它们是一大类疾病的统称，根据国际血管异常研究学会（ISSVA）的分类，包括血管肿瘤和血管畸形（VMs）。其中，除了婴儿血管瘤等相对常见类型，绝大多数VAs都属于罕见病范畴。这些疾病不仅罕见、异质，还常常累及儿童这一需要特殊保护的科研人群。因此，除了招募受试者困难，诸多伦理考量也必须纳入试验设计之中。尽管存在介入放射学技术、手术、激光以及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂等靶向药物等有前景的治疗方法，但传统RCT的适用性受限直接导致了治疗性研究的稀缺，进而使得这些疾病的最佳管理方案充满不确定性。为了克服罕见病研究的方法学障碍，一些创新的试验设计应运而生，例如交叉设计、随机安慰剂期设计、延迟启动设计、激发-去激发-再激发设计以及个体内（分体）设计。这些设计各有特点，但它们在VAs研究中的应用仍然不足，可能是由于研究人员缺乏了解、不熟悉，或在没有明确建议的情况下存在潜在的实施挑战和可接受性方面的考虑。在此之前，尚无研究系统性地探讨过血管异常领域专家对这些方法学设计的共识。
为了解决这一空白，并探究血管异常专家们对不同方法学设计在特定临床和治疗背景下的可行性、可接受性和相关性的看法，研究人员在《Scientific Reports》上发表了这项研究。他们采用德尔菲法收集专家意见，旨在就评估VAs医学治疗效果的最合适试验设计达成共识，为未来的试验提供实用建议。
本研究主要采用了德尔菲法这一核心方法学工具。德尔菲法是一种由协调人引导的迭代过程，可通过远程方式进行，消除了专家需亲自到场的需求。其匿名性有助于克服“单一影响力”问题。研究邀请了国际血管异常专家（包括医师和患者/照护者）参与。基于对罕见浅表VAs治疗研究文献的系统回顾，研究指导委员会设计了包含4个临床场景（涉及淋巴管畸形、静脉畸形、毛细血管畸形等）共10种治疗情境的电子问卷。这些情境评估了不同治疗方式（口服、局部、注射、激光）和对照（安慰剂、阳性对照、无治疗）下的多种试验设计（平行组、交叉、随机安慰剂期、延迟启动、激发-去激发-再激发、个体内/分体设计等）的可行性、可接受性和适用性。第一轮问卷采用4点Likert量表评分，第二轮则要求专家在查看第一轮汇总结果后，为每个情境选择唯一最合适的设计。共识阈值设定为≥60%的专家同意。数据分析使用R Studio进行，并计算了95%置信区间。
研究结果
专家小组组成
第一轮德尔菲调查共有29位专家参与（回应率约13.8%），其中24位（82.8%）为医师，5位（17.2%）为患者（n=1）或照护者（n=4）专家。第二轮有26位专家（首轮参与者的89.7%）参与。专家地域分布以欧洲为主（72.4%），其次为北美（20.7%）和亚洲。医师专家中，皮肤病学是最常见的专业（45.8%），绝大多数（95.8%）拥有超过10年的医疗实践经验，超过90%的医师有参与临床试验的经验。
场景特定结果
- 1.
场景1：口服药物治疗9岁女童微囊型淋巴管畸形：当对照为安慰剂时，交叉设计达成共识（61.5%的专家认为最合适）。当对照为阳性药物时，交叉设计最受青睐（57.7%），但未达共识阈值。当对照为无治疗时，延迟启动和阶梯楔形设计选择率最高（各30.8%），未达共识。
- 2.
场景2：局部药物治疗9岁女童微囊型淋巴管畸形：在所有三种对照（载体、阳性局部药、无治疗）下，均未达成共识。但分体设计在三种情况下均是最常被选择的设计（同意率分别为42.3%, 42.3%, 38.5%）。
- 3.
场景3：注射药物治疗13岁女童静脉畸形：当对照为阳性对照时，交叉设计达成共识（69.2%的专家认为最合适）。当对照为注射用安慰剂时，阶梯楔形设计最受青睐（46.2%）。当对照为无治疗时，激发-去激发-再激发设计获得最高认可（26.9%），未达共识。
- 4.
场景4：脉冲染料激光治疗5岁女童面部鲜红斑痣：当对照为假装置时，分体设计是首选方案（57.7%的专家认为最合适），但未达统计显著性共识阈值。
讨论与结论
本研究通过国际德尔菲专家调查发现，在10种罕见的血管畸形治疗试验情境中，仅在2种情境下达成了共识。这反映了在罕见病领域，不存在一种“放之四海而皆准”的最优试验设计，选择高度依赖于具体情境，受可行性、伦理和研究目标驱动。尽管如此，分析结果仍显现出一些明确的倾向性。专家们普遍看重能够实施盲法以限制偏倚的设计。同时，他们倾向于选择那些能让患者最终接触到实验性治疗的设计，如交叉设计和个体内（分体）设计。这些设计在统计上对小样本量尤为高效，因为它们利用了个体内比较，降低了患者间的变异干扰。相比之下，对于延迟启动和激发-去激发-再激发设计，专家们则持更谨慎的态度，特别是在对照效应可能持续或缺乏可行洗脱期的情况下。在“无治疗”对照的情境中，专家意见最为分散，这揭示了在伦理考量（避免不给予患者治疗）与方法学严谨性之间难以调和的权衡。
本研究的优势在于其国际化的专家代表性（覆盖三大洲）以及纳入了患者和照护者的观点，丰富了共识过程。局限性包括响应专家数量有限（29/200+），皮肤病学专家比例较高可能带来偏好偏向，以及德尔菲共识阈值在学界本身存在变化（50%-97%），本研究的60%阈值需在此背景下解读。此外，本研究提供的是专家偏好而非实证证据，不能评估不同设计在实际操作中的表现特性。
综上所述，这项国际德尔菲研究为罕见血管畸形早期试验设计的选择提供了初步路线图。它强调了在特定情境下，盲法和个体内对照方法（如交叉设计和分体设计）在专家眼中的价值。研究结果应被视为方案规划的指导，而非对不同设计性能比较的证据或其在所有VA亚型中普遍适用性的证明。未来的工作需要细化研究场景假设、扩大专家小组范围，并通过模拟或前瞻性方法学附加研究来进行实证评估，以确定不同设计在特定血管异常背景下的操作特性和最适用性。
