从系统生物学的角度探讨前列腺癌中的程序性细胞死亡：DL-PDMP的生物标志物发现及其治疗潜力

《Computational and Theoretical Chemistry》：A Systems Biology Approach to Programmed Cell Death in Prostate Cancer: Biomarker Discovery and Therapeutic Potential of DL-PDMP

前列腺癌中程序性细胞死亡相关生物标志物的发现及药物重定位研究。通过TCGA RNA-seq数据鉴定6个具有诊断和预后价值的生物标志物，并筛选出DL-PDMP等候选药物。体外实验证实DL-PDMP可诱导前列腺癌细胞凋亡，抑制集落形成且对正常上皮细胞低毒性。

　　

Elif Kubat Oktem | Muhammed Yasar Bener | Ummuhan Demir

分子生物学与遗传学系，伊斯坦布尔梅迪尼耶特大学，土耳其伊斯坦布尔

摘要

前列腺腺癌（PRAD）是男性中最常见的恶性肿瘤之一，其特点是存在显著的遗传和表观遗传异质性。尽管在诊断和治疗方面取得了进展，但对于晚期和难治性前列腺癌的治疗选择仍然有限，这 adversely affects patient prognosis（对患者预后的负面影响）。本项目旨在识别与程序性细胞死亡（PCD）机制相关的诊断和预后生物标志物，并重新利用针对这些生物标志物的现有药物。通过使用RNA-seq和癌症基因组图谱（TCGA）的临床数据，通过差异基因表达、ROC曲线和生存分析，确定了六个具有强诊断和预后意义的候选生物标志物。三种小分子——DL-PDMP、丙酸氯倍他索和盐酸甲氧氯普胺——被选中进行体外检测，以评估其作为药物重新定位的潜力。其中，DL-PDMP因具有较低的IC₅₀值和对正常前列腺上皮细胞的低毒性而被优先考虑。此外，研究表明DL-PDMP能够诱导细胞凋亡并抑制细胞群形成。这些发现表明，针对与PCD相关的生物标志物是治疗前列腺癌的一种有前景的策略，使DL-PDMP成为进一步临床前研究的强有力候选药物。

章节摘录

引言

前列腺癌是一种高度异质性的癌症类型，其特征是存在许多遗传和表观遗传变化。分子分类和靶向疗法已广泛应用于多种癌症类型，包括肺癌、结肠癌和乳腺癌。然而，针对前列腺癌的分子靶向疗法（除了那些针对雄激素受体（AR）的疗法）仍然有限。因此，分析大量的基因组和转录组数据，特别是在全基因组水平上，对于

数据获取

前列腺腺癌（PRAD）的RNA-seq基因表达谱数据来自癌症基因组图谱（TCGA）。该数据集包括501个原发性实体肿瘤样本和52个正常前列腺组织样本作为对照。在R平台（版本4.3.0）（Gentleman等人，2004年）上使用“TCGABiolinks”（Colaprico等人，2016年）进行数据收集，并使用“DESeq2”（Love等人，2014年）进行初步和差异基因表达分析

PRAD组织样本的DEG谱型

对PRAD样本的差异表达分析发现了7,248个差异表达基因（DEGs），其中3,077个基因下调，4,171个基因上调。整体差异表达谱在火山图中显示（图1A）。将PRAD DEGs与程序性细胞死亡（PCD）基因进行交集分析，识别出121个与PCD相关的PRAD DEGs（图1B）。

PRAD中与PCD相关的DEGs的预后潜力

对前列腺腺癌中与PCD相关的基因进行预后分析，确定了121个基因中的9个具有

讨论

本研究旨在利用前列腺腺癌的RNA-Seq数据识别与程序性细胞死亡（PCD）机制相关的差异表达基因，确定其中具有预后和诊断潜力的生物标志物，并通过针对这些生物标志物的药物重新定位策略发现新的治疗候选药物。此外，我们还在前列腺癌细胞系中体外验证了三种最具潜力的候选药物分子。

我们发现121个

结论

本研究的目的是识别与前列腺癌中程序性细胞死亡相关的生物标志物，并重新评估目前针对这些生物标志物的药物。首次通过体外验证研究表明，DL-PDMP对前列腺癌细胞具有抗癌作用。这种作用仅针对癌细胞，对正常前列腺上皮细胞的影响较小。此外，与AR阴性的Du-145细胞相比，DL-PDMP的IC₅₀值更低

未引用的参考文献

（Chatterjee等人，1996年；Therneau等人，2024年；Zheng等人，2024年）

资助

本研究由土耳其科学技术研究委员会（TüB?TAK）通过1002–短期研发资助计划（项目编号[224S523]）提供资助。

CRediT作者贡献声明

Ummuhan Demir：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，方法学，研究，数据分析，数据管理，概念化。Muhammed Yasar Bener：可视化，方法学，研究。Elif Kubat Oktem：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，软件资源，项目管理，方法学，资金获取，数据分析，概念化。

写作过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明

在准备本研究期间，作者使用了“instatext.io”和“ChatGPT”来改进文章的语言。使用这些工具后，作者根据需要对内容进行了审阅和编辑，并对发表文章的内容负全责。

利益冲突声明

作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：Elif Kubat Oktem报告称设备、药物或试剂由Tubitak（土耳其科学技术研究委员会）提供。如果有其他作者，他们声明没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。

致谢

本研究在伊斯坦布尔梅迪尼耶特大学的科学与先进技术研究中心（BILTAM）进行。