《ESMO Open》：A tailored histology-driven molecular profiling algorithm proposal for salivary gland cancers
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本文针对罕见且异质性高的唾液腺癌(SGCs)缺乏有效系统治疗方案的临床难题，研究者们开展了一项回顾性研究，旨在提出一种量身定制的、组织学驱动的分子分析(MP)算法。该研究分析了253例SGC患者的分子数据，发现不同组织学亚型（如腺样囊性癌AdCC、高侵袭性HA非AdCC、低侵袭性LA非AdCC）具有独特的分子特征谱（如MYB/MYBL1融合、HER2状态、AR表达、NTRK融合等）。基于此，研究者提出了一种分步、高效的MP策略，有望优化SGCs的基因组检测资源分配并指导治疗决策，对推动这类罕见肿瘤的精准医疗具有重要意义。
唾液腺癌（Salivary Gland Cancers, SGCs）是一组罕见且高度异质性的恶性肿瘤，占所有头颈部肿瘤的比例不足5%。世界卫生组织2022年分类系统识别出多达21种不同的SGCs组织学亚型，每种都具有独特的形态学、免疫组织化学和遗传学特征，临床表现也各不相同。尽管手术和放疗是主要的治疗手段，但对于复发或转移性SGCs，系统治疗选择非常有限，且通常采用“一刀切”的非个性化方法，导致患者预后不佳。这种治疗困境很大程度上源于SGCs分子改变的复杂性和不均一性，它们在不同组织学亚型中分布不均，且并非总是“可操作”（actionable）的靶点。因此，如何高效、经济地利用分子分析（Molecular Profiling, MP）技术，为不同亚型的SGCs患者量身定制检测策略，从而发现潜在的治疗靶点，成为临床上面临的一大挑战。
为了应对这一未满足的临床需求，由S. Alfieri等来自意大利米兰国立肿瘤研究所（Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori）的研究团队开展了一项回顾性研究，旨在基于真实世界数据，设计一种针对SGCs的、组织学驱动的MP算法，以优化检测策略并支持治疗决策。这项研究结果发表在《ESMO Open》期刊上。
研究人员主要利用了下一代测序（NGS）、免疫组织化学（IHC）和荧光原位杂交（FISH）等关键技术，对来自其机构的253例SGC患者（2016-2023年）的肿瘤样本进行了分析。研究队列涵盖了主要的SGCs亚型。
结果
患者特征
研究最终纳入253例SGC患者。腺样囊性癌（AdCC）是最常见的组织学亚型（132/253, 52%）。非AdCC肿瘤根据美国临床肿瘤学会（ASCO）指南分为高侵袭性（HA, 84/253, 33%）和低侵袭性（LA, 37/253, 15%）。HA非AdCC中最常见的亚型是唾液腺导管癌（SDC, 35例）和低分化癌（PDC, 19例）。LA非AdCC中以腺泡细胞癌（AcC, 13例）和肌上皮癌（MECA, 10例）为主。
AdCC中的分子改变
在AdCC中，47%（14/30）的病例检测到MYB或MYBL1基因与NFIB的融合。值得注意的是，所有存在MYB/MYBL1融合的AdCC病例均未发现其他致病性或可能致病性DNA变异（P-LPV）。而在融合阴性的AdCC病例中，有38%（5/13）携带P-LPV。AdCC整体的P-LPV检出率为23%（29/126），主要涉及NOTCH1（7%）、TP53（3%）和PIK3CA（3%）等基因。AdCC中未发现高肿瘤突变负荷（TMB-H）或高微卫星不稳定性（MSI-H）。
非AdCC中的分子改变
在HA非AdCC中，P-LPV的检出率高达55%（46/83），最常见的突变基因包括TP53（34%）、PIK3CA（18%）、HRAS（14%）和PTEN（5%），且未发现基因融合。HER2状态分析显示，23%的HA非AdCC为HER2阳性（全部为HA非AdCC），36%为HER2低表达，41%为HER2阴性。有趣的是，HER2阳性病例中的P-LPV检出率（17.6%）远低于HER2低表达（67%）和HER2阴性（64%）病例。雄激素受体（AR）高表达主要见于HA非AdCC（特别是SDC），且在HER2阳性组中最常见（80%）。
在LA非AdCC中，P-LPV的检出率为50%（17/34）。研究发现一例分泌性癌（SC）存在ETV6-NTRK3融合。
提出的组织学驱动MP算法
基于上述发现，研究者提出了一个分步的、组织学驱动的MP算法提案：
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对于AdCC：建议首先进行MYB/MYBL1-NFIB融合的FISH检测。若为融合阳性，通常无需进行进一步的MP（因很少共存其他P-LPV）。若为融合阴性，可考虑进行DNA NGS以寻找潜在的可操作靶点。
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对于HA非AdCC：建议先行检测HER2（IHC±FISH）和AR（IHC）状态。对于HER2阳性肿瘤，可优先考虑抗HER2靶向治疗。对于HER2低表达或阴性肿瘤，则推荐进行DNA NGS以寻找其他可操作变异（如PIK3CA, HRAS, BRAF等）。AR高表达是雄激素剥夺治疗（ADT）的潜在标志。
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对于LA非AdCC：若病理怀疑为分泌性癌（SC），推荐先行ETV6-NTRK3 FISH检测。若发现NTRK融合，可考虑NTRK抑制剂治疗。若融合阴性，则建议进行DNA/RNA NGS寻找其他靶点。
结论与讨论
本研究通过对较大规模SGCs队列的分子特征分析，证实了根据不同组织学亚型制定差异化MP策略的必要性和可行性。所提出的算法具有潜在的成本效益，它优先考虑了最有可能从MP中获益的患者群体（特别是HER2低表达/阴性的HA非AdCC），并避免了在低概率事件（如MYB融合阳性的AdCC中寻找其他突变）上浪费资源。该研究为在临床实践中更合理、更高效地应用MP技术提供了实用框架，有助于推动SGCs的精准医疗发展。未来研究需要进一步验证该算法的临床效用，并探索针对SGCs中新发现靶点的有效治疗方法。
