《European Journal of Pharmacology》：Neurochemical and Behavioral Evidence of High Abuse Liability of 3F-NEB, a Novel Synthetic Cathinone
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合成卡西酮3F-NEB通过抑制多巴胺转运体产生强效神经效应，诱导啮齿类动物条件性位置偏好和自体给药行为，并伴随 striatal ΔFosB 水平显著升高，提示其具有高滥用潜力。
斯蒂芬妮·佩恩（Stephanie Pain）|努里亚·纳达尔-格拉塔科斯（Núria Nadal-Gratacós）|莫尔甘·德·马塞多（Morgane De Macedo）|维吉妮·拉尔德（Virginie Lardeux）|桑德拉·马塔（Sandra Mata）|波尔·普伊格塞斯洛塞斯（Pol Puigseslloses）|王富华（Fu-Hua Wang）|莉塞尔洛特·凯尔斯滕（Liselott K?llsten）|大卫·普比尔（David Pubill）|泽维尔·贝尔佐萨（Xavier Berzosa）|扬·克尔（Jan Kehr）|豪尔赫·卡马拉萨（Jorge Camarasa）|埃莱娜·埃斯库贝多（Elena Escubedo）|劳尔·洛佩斯-阿诺（Raul López-Arnau）|娜塔莉·蒂里埃（Nathalie Thiriet）|马塞洛·索利纳斯（Marcello Solinas）
普瓦捷大学实验与临床神经科学实验室，INSERM，U-1084，法国普瓦捷
摘要
合成卡西酮是一类具有显著滥用潜力的新型精神活性物质（NPS）。在这一类物质中，3F-N-乙基丁苯二酚（3F-NEB或2-(乙氨基)-1-(3-氟苯基)丁-1-酮）是一种新型的N-乙基丁苯二酚衍生物，最近出现在娱乐性药物市场中。然而，其药理特性和滥用风险尚未得到充分研究。
本研究旨在评估3F-NEB的神经化学机制和行为效应，以判断其滥用和成瘾的可能性。为此，我们进行了体外单胺摄取抑制实验，并在小鼠身上进行了运动活性和条件性位置偏好测试。在大鼠中，我们进行了体内微透析实验、静脉自我给药实验，并通过ΔFosB免疫组化技术评估了慢性自我给药后的神经适应性变化。
我们的结果表明，3F-NEB是一种强效的多巴胺转运体（DAT）抑制剂，其对多巴胺转运体的选择性超过100倍，而对5-羟色胺转运体（SERT）的选择性较低。急性给药（3 mg/kg）可迅速提高大鼠伏隔核中的细胞外多巴胺水平。在行为层面，3F-NEB在低剂量（10-30 mg/kg）下可增加运动活性，在高剂量下会引起类似焦虑的症状，并在所有测试剂量（3-30 mg/kg）下引起条件性位置偏好。大鼠在固定比例和渐进比例给药方案下均能主动摄入3F-NEB。此外，长期自我给药显著增加了背内侧和背外侧纹状体中的ΔFosB表达，这种变化与甲基苯丙胺的作用模式相似。
综上所述，3F-NEB通过选择性抑制多巴胺转运体表现出强效的多巴胺能活性和较高的滥用风险。该化合物的强化作用及其引起的成瘾相关分子变化表明其具有重大的公共卫生风险，需要立即进行监管控制。
引言
新型精神活性物质（NPS）是一类高度异质性的物质，它们模仿了多种非法药物的效果（Miliano等人，2016年）。这些物质的使用与多种不良后果相关，包括躯体、精神和认知并发症，因此对公共卫生的威胁与传统受控物质相当（Schifano等人，2020年；Tafljaj等人，2024年）。
卡西酮是一类合成NPS，在过去几十年中在年轻人中越来越受欢迎（Chen等人，2024年）。这些物质常被称为“浴盐”或“合法兴奋剂”，它们通过作用于单胺转运体（特别是多巴胺（DA）、去甲肾上腺素和5-羟色胺转运体（DAT、NET和SERT）来模拟传统兴奋剂的效果（Baumann等人，2013年，2012年；Eshleman等人，2013年；Kolanos等人，2013年；López-Arnau等人，2012年；Martínez-Clemente等人，2012年；Rickli等人，2015年；综述见Nadal-Gratacós等人，2024年；Riley等人，2020年）。卡西酮抑制DAT，导致伏隔核（NAc）中的细胞外多巴胺浓度升高（Baumann等人，2013年；Gatch等人，2019年；Hataoka等人，2017年；Kehr等人，2011年；López-Arnau等人，2012年；Schindler等人，2016a）。同样，卡西酮也与SERT相互作用，影响5-羟色胺的神经传递（Eshleman等人，2013年；Kehr等人，2011年；López-Arnau等人，2012年；Schindler等人，2016a；Simmler等人，2013年）。重要的是，卡西酮对儿茶酚胺转运体的选择性取决于其化学结构，某些化合物对DAT的选择性高于SERT，这与较高的滥用风险相关（Bauer等人，2013年；Suyama等人，2016年）。相反，与NET的相互作用可能解释了它们的交感神经兴奋作用，如心率和血压升高（De la Rosa等人，2025年；McClenahan等人，2019年；Nú?ez-Montero等人，2025年；Schindler等人，2016b；Seaman等人，2025年）。
合成卡西酮在临床前模型中表现出强烈的自我给药和位置偏好行为（Collins等人，2019年；Huskinson等人，2017年；Nadal-Gratacós等人，2025年，2024年，2023年），并增加运动活性，这是它们具有兴奋剂特性的行为标志（Gatch等人，2021年，2019年）。
ΔFosB是FosB的一种可变剪接和截短的异构体，被认为是纹状体中药物诱导的可塑性和成瘾持续性的关键分子介质（Nestler和Lüscher，2019年）。尽管此前没有研究探讨过长期NPS自我给药的神经生物学效应，但被动注射几种NPS已被证明可以增加纹状体中的ΔFosB水平（Abiero等人，2020年；Buenrostro-Jáuregui等人，2016年；Sayson等人，2020年）。
最近的监测报告显示，2-(乙氨基)-1-(3-氟苯基)丁-1-酮（也称为3-氟-N-乙基丁苯二酚，3F-NEB）是一种新兴的合成卡西酮，2021年首次在欧洲法医案例中被发现（Kuropka等人，2023年）。尽管它已出现在娱乐性药物市场中，但目前尚无关于该物质的药理或行为数据。从结构上看，3F-NEB含有3-氟芳香基团、NEB型侧链和乙氨基末端基团，这些结构特征与其他已知具有强效单胺转运体抑制作用和显著兴奋剂及滥用相关效应的卡西酮相似（Duart-Castells等人，2021年；Gatch等人，2015年；Nadal-Gratacós等人，2023年，2021年；Wojcieszak等人，2019年）。鉴于其最近的出现、与高风险精神活性卡西酮的结构相似性以及缺乏毒理学特性描述，3F-NEB是一个亟需进行系统临床前研究的对象。因此，我们旨在表征3F-NEB在雄性啮齿动物中的药理特性及其神经化学和行为效应。具体来说，我们研究了3F-NEB在体外对多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（NE）和5-羟色胺（5-HT）转运体的抑制作用，以及体内急性给药后伏隔核中细胞外DA水平（及其代谢物）的变化。在行为测量方面，我们研究了3F-NEB引起的过度运动及其奖励和强化效应。最后，我们还研究了3F-NEB在纹状体中诱导ΔFosB积累的能力。
实验对象
在这项研究中，我们使用了小鼠和大鼠进行不同的实验。我们的主要策略是首先使用小鼠来初步筛选3F-NEB对运动活性和条件性位置偏好测试的影响，以减少所需合成的物质量。在小鼠中确定了一系列剂量后，我们在大脑较大的大鼠身上进行了微透析实验，以便能够更准确地植入探针。我们还使用大鼠进行了自我给药实验。
结果
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3F-NEB对转染的HEK293细胞中单胺摄取抑制的作用
摄取抑制曲线显示在图1中，单胺摄取抑制实验的IC50值及其对应的hDAT/hSERT比率总结在表1中。为了比较，还添加了之前研究中关于NEB和可卡因在hDAT和hSERT上的摄取抑制数据（Nadal-Gratacós等人，2025年，2023年）。3F-NEB在抑制SERT方面的效力较低，但仍有一定作用
讨论
在这项研究中，我们使用多种行为测试评估了3F-NEB的滥用风险。3F-NEB是一种结构上类似于丁苯二酚的新型合成卡西酮，其娱乐性使用已在人类中得到报道（Kuropka等人，2023年）。此外，我们还研究了其与单胺转运体的相互作用及其对多巴胺及其相关代谢物的影响，以及ΔFosB阳性细胞数量的变化。
作者贡献声明
莫尔甘·德·马塞多（Morgane De Macedo）：撰写 – 审稿与编辑、可视化、研究、概念化。劳尔·洛佩斯-阿诺（Raul López-Arnau）：撰写 – 审稿与编辑、可视化、方法学、数据分析、概念化。努里亚·纳达尔-格拉塔科斯（Núria Nadal-Gratacós）：撰写 – 审稿与编辑、可视化、研究、数据分析、概念化。埃莱娜·埃斯库贝多（Elena Escubedo）：撰写 – 审稿与编辑、监督、方法学、概念化。马塞洛·索利纳斯（Marcello Solinas）：撰写 – 初稿撰写、可视化
关于写作过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明
在准备这项工作时，作者使用了Antrhopic公司的Claude AI工具来提高文本的可读性和语法。使用该工具后，作者对内容进行了必要的审阅和编辑，并对出版物的内容负全责。
利益冲突声明
作者声明没有利益冲突。
本研究得益于PREBIOS平台（普瓦捷大学）的设施和专业知识。
致谢
本研究得到了欧盟内政基金（NextGenPS项目（101045825）、法国国家科学研究中心、法国国家健康与医学研究院、普瓦捷大学、新阿基坦地区CPER计划“INOVEX”以及西班牙科学与创新部/国家研究机构/AEI（PID2022-137541OB-I00）的支持。UB团队隶属于加泰罗尼亚自治区的2021SGR0090项目。NNG和XBR
