《Journal of Rare Diseases》：Prevalence of various comorbidities in a cohort of individuals with hypermobile Ehlers-Danlos syndrome
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本研究针对关节过度活动型埃勒斯-当洛综合征（hEDS）患者共病患病率数据缺乏的临床难题，通过对DICE全球注册库中2,572例hEDS患者数据的横断面分析，系统揭示了焦虑障碍（74.07%）、抑郁障碍（67.11%）、体位性心动过速综合征（POTS）（61.55%）、肠易激综合征（59.80%）等共病的高发特征。该成果为hEDS的早期筛查与多学科管理提供了重要流行病学依据。
在罕见病研究领域，关节过度活动型埃勒斯-当洛综合征（hypermobile Ehlers-Danlos syndrome, hEDS）一直像一位笼罩在迷雾中的复杂病患。作为一种最常见的遗传性结缔组织病，它占据了所有埃勒斯-当洛综合征病例的90%，估计每3,100人中就有一人受其影响。患者不仅饱受关节过度活动、皮肤异常和慢性疼痛的困扰，更令人困惑的是，他们常常同时被诊断出多种看似不相关的健康问题——从心悸、胃肠不适到焦虑抑郁，这些症状交织在一起，构成了一个复杂的临床谜题。
然而，医学界对hEDS患者究竟有多容易患上这些共病，以及各种共病的具体患病率如何，长期以来缺乏系统性的数据支持。这种认知空白导致了许多临床困境：患者辗转于不同科室却得不到明确诊断，医生因不熟悉该病而可能误诊或漏诊，甚至有些患者被错误地贴上“疑病症”的标签。早期识别和干预对于某些hEDS共病至关重要，例如二尖瓣脱垂（mitral valve prolapse）的及时管理可以预防严重并发症，但缺乏可靠的流行病学数据使得针对性筛查策略难以制定。
为解决这一迫切临床需求，研究人员Sylvia Wachs和Carin Papendorp在《Journal of Rare Diseases》上发表了一项开创性研究，首次基于大规模国际注册库数据，系统描绘了hEDS患者的共病谱系。他们利用DICE全球注册库（Data Inclusion Collaboration Excellence Global Registry）中2,572名经临床确诊的hEDS患者的详细医疗信息，全面分析了各类身体系统共病的报告频率，并与一般人群患病率进行对比，揭示了hEDS患者独特的健康挑战。
研究方法概述
本研究采用横断面调查设计，核心数据来源于DICE全球注册库的REDCap平台。研究团队获得了该注册库的二级访问权限，提取了自报hEDS诊断的参与者数据，排除了其他EDS亚型或关节过度活动谱系障碍（HSD）的个体。数据分析主要计算了各种共病诊断的报告频率，并在可能的情况下与 Institute for Health Metrics and Evaluation 的《全球疾病负担研究2023》（Global Burden of Disease Study 2023）中的一般人群患病率 estimates 进行比较。所有分析均基于患者的自我报告数据，涵盖 demographic 特征、症状频率和确诊疾病等信息。
研究结果
共病患病率总体情况
研究发现，多种疾病在hEDS患者中的报告率显著高于一般人群。消化系统、神经系统、精神心理和心血管系统是受影响最为集中的领域。超过半数的参与者报告存在某些特定共病，凸显了hEDS的多系统受累特征。
精神心理与神经发育共病
焦虑障碍和抑郁障碍在hEDS群体中极为常见，患病率分别高达74.07%和67.11%，而一般人群的相应比例仅为5.93%和3.95%。注意缺陷多动障碍（ADHD）和自闭症谱系障碍（ASD）也显示出显著关联——46.07%的参与者报告有ADHD，是一般人群患病率（1.15%）的40倍；16.06%报告有ASD，是一般人群（0.69%）的23倍以上。双相情感障碍的患病率（5.75%）也明显高于一般人群（0.44%）。相比之下，精神分裂症（0.27% vs 0.32%）和智力残疾（0.54% vs 0.44-1.59%）的患病率与一般人群无显著差异。
消化系统共病
胃肠道问题在hEDS患者中极为普遍。肠易激综合征（IBS）患病率为59.80%，慢性便秘为60.19%。胃食管反流病（GERD）症状的报告率高达68.51%，其中27.76%的患者每日经历反流症状，21.11%每周经历。这一比例远高于一般人群中GERD的患病率（10.08%）。炎性肠病（IBD）的患病率也异常高，达到10.30%，而一般人群仅为0.05%。
心血管系统共病
体位性心动过速综合征（POTS）与hEDS的强关联在此研究中得到证实，61.55%的参与者报告有此诊断。二尖瓣脱垂（MVP）通过超声心动图确诊的比例为12.60%，另有2.68%报告未经超声心动图确诊。心律失常的报告率为26.44%，但具体类型未明确。没有参与者报告颈动脉-海绵窦瘘。
神经系统与头痛 disorders
偏头痛在hEDS群体中极为常见，患病率达61.43%，显著高于一般人群的14.56%。丛集性头痛和前庭性偏头痛的患病率分别为13.10%和6.30%。癫痫患病率为2.18%，高于一般人群的0.32%，而非癫痫性发作的患病率为5.13%。其他神经系统问题包括腕管综合征（23.76%）、周围神经病变（15.90%）、小纤维神经病变（11.00%）和脊柱侧凸（39.01%）。
自身免疫与免疫系统共病
肥大细胞活化综合征（MCAS）在hEDS患者中的报告率为30.09%，与先前研究显示的关联一致。其他自身免疫性疾病也显示出较高患病率：干燥综合征（5.13%）、银屑病和/或银屑病关节炎（5.64%）、类风湿关节炎（4.86%）、桥本甲状腺炎（9.06%）和系统性红斑狼疮（2.02%）。1型糖尿病（0.51% vs 0.10%）和多发性硬化症（0.51% vs 0.02%）的患病率也高于一般人群。
呼吸系统与其它系统共病
哮喘在hEDS患者中的报告率高达47.51%，是一般人群患病率（4.62%）的10倍以上。慢性咳嗽和自发性气胸的报告率分别为17.15%和1.98%。在妇科和盆底 disorders 方面，尿失禁（44.75%）、大便失禁（23.60%）、子宫脱垂（9.65%）和妊娠期子宫破裂（1.63%）均有报告。多囊卵巢综合征（PCOS）的患病率为15.82%，远高于一般人群的0.86%。其他值得注意的共病包括纤维肌痛（32.54%）、肌痛性脑脊髓炎（7.35%）和肌张力障碍（6.26%）。
研究结论与意义
这项大规模队列研究系统地揭示了hEDS患者面临的多系统健康挑战，证实了许多先前被怀疑但缺乏量化数据的共病关联。研究结果强调，hEDS远不只是一个关节和皮肤疾病，而是一个影响全身多个器官系统的复杂综合征。
从临床实践角度，本研究为hEDS的全面管理提供了重要参考。医生在诊断hEDS时，应有意识地对常见共病进行筛查，特别是焦虑抑郁障碍、POTS、消化系统问题和偏头痛等高频共病。同时，高共病负担也提示需要建立多学科协作的诊疗模式，为hEDS患者提供整合式医疗服务。
研究的发现还提出了关于hEDS潜在病理机制的重要问题。自身免疫性疾病和炎症性疾病的高发率提示免疫失调可能在hEDS的发病机制中扮演角色，而神经发育障碍的显著关联则表明神经系统发育与结缔组织完整性之间可能存在尚未被充分认识的生物学联系。这些发现为未来机制研究指明了方向。
本研究的主要优势在于其大样本量和系统性的数据收集方式，但作者也坦诚指出了若干局限性，包括依赖患者自我报告、可能存在的选择偏倚（参与者可能代表症状更严重或更关注自身健康的群体）、缺乏一般人群对照数据 for 某些疾病，以及无法确定因果关系等。此外，症状严重程度和频率的量化不足也限制了部分数据的临床解释价值。
尽管如此，这项研究无疑填补了hEDS流行病学数据的重要空白，为改善患者护理、提高医生认知和指导未来研究提供了坚实基础。对患者而言，这些发现有助于他们更好地理解自身复杂的症状模式，减少被误诊或不被理解的心理负担。对医学界而言，这是向解开hEDS这一“ enigmatic disease”谜团迈出的重要一步，提示我们需要以更全面、更系统的视角来看待这一复杂综合征。
