卡博赞替尼和替莫唑胺在无法切除或转移性平滑肌肉瘤及其他软组织肉瘤患者中的应用：一项多中心、单臂、探索性2期试验

《The Lancet Oncology》：Cabozantinib and temozolomide in patients with unresectable or metastatic leiomyosarcoma and other soft tissue sarcomas: a multicentre, single-arm, lead-in phase 2 trial

晚期子宫平滑肌肉瘤等软组织肉瘤患者接受cabozantinib与temozolomide联合治疗显示74%的12周无进展生存率，中位随访18个月，死亡率为48%-77%，耐受性良好且无新安全信号。

　　

参与研究人员：Varun Monga、Scott Okuno、Brian Van Tine、Seth M Pollack、Mia Weiss、Angela Hirbe、Pedro Viveiros、Brian Schulte、Steven Attia、Brittany Siontis、Mohammad M Milhem、John A Charlson、Steven Robinson、Oluwatimilehin Okunowo、Paul Frankel、Doni Woo、Janet Yoon、Mark Agulnik

研究机构：美国加利福尼亚大学旧金山分校肿瘤科

摘要

背景

对于无法切除或已转移的软组织肉瘤患者来说，预后仍然很差。研究表明，抗血管生成药物与化疗的联合使用可以抑制肿瘤生长。本研究旨在探讨卡博赞尼布（cabozantinib）和替莫唑胺（temozolomide）联合使用对无法切除或已转移的平滑肌肉瘤及其他类型软组织肉瘤患者的疗效。

方法

这项多中心、单臂、二期探索性试验在美国中西部肉瘤试验合作组织（Midwest Sarcoma Trials Partnership）的五个学术机构进行。符合条件的患者年龄在18岁及以上，经组织学确诊为无法切除或已转移的子宫平滑肌肉瘤（队列1）或其他类型的软组织肉瘤（队列2，探索性研究），东部合作肿瘤组（ECOG）评分为0–1分，之前接受过最多五次化疗，器官和骨髓功能正常，并且根据实体瘤反应评估标准（版本1.1）具有可测量的疾病。患者每日口服卡博赞尼布40毫克作为起始剂量，每28天周期的第1-5天服用替莫唑胺150毫克/平方米。从第二周期开始，如果患者的绝对中性粒细胞计数超过1.5×10^9/升且血小板计数超过100×10^9/升，则将替莫唑胺剂量增加到200毫克/平方米，治疗持续进行直至疾病进展或出现不可接受的药物相关不良反应。队列1的主要终点是12周的无进展生存期，评估对象为所有入组患者。该研究已注册在：ClinicalTrials.gov（登记号：NCT04200443）。

结果

2020年1月17日至2023年2月6日期间，共有96名患者接受资格评估，其中24人不符合条件，72人被纳入研究。队列1（42人）的中位年龄为59岁（四分位数范围52–66岁），队列2（30人）的中位年龄为63岁（四分位数范围50–69岁），中位随访时间为18.0个月（范围17.5–20.7个月）。72名患者中，42人为女性（58%），30人为男性（42%）。在队列1中，仍在接受卡博赞尼布和替莫唑胺治疗的42名患者中有31人（74%）在12周时达到无进展生存期。由于数据删失（即部分患者在12周时已停止治疗），Kaplan-Meier估计的无进展生存率为79.4%（95%置信区间68.6–86.8%）。研究结束时，队列1中有20名（48%）患者和队列2中有23名（77%）患者因疾病进展而死亡。72名患者中有71人（99%）出现了1级或更高级别的治疗相关不良事件。最常见的3–4级不良事件包括血小板计数下降（22人[30%]）、中性粒细胞计数下降（13人[18%]）、高血压（7人[10%]）和腹泻（6人[8%]），无治疗相关死亡病例。

解读

卡博赞尼布与替莫唑胺的联合使用显示出显著的临床疗效，可能成为无法切除或已转移的平滑肌肉瘤患者的有效治疗选择。患者对这种治疗方案耐受性良好，未发现新的安全问题。

资助

本研究由Exelixis公司资助。

引言

软组织肉瘤是一种起源于间充质的罕见恶性肿瘤。2024年，美国预计新增13,590例软组织肉瘤病例，其中平滑肌肉瘤占所有亚型的10–20%。¹局部晚期、无法切除或已转移的软组织肉瘤患者的5年总体生存率仅为15–20%。^{2, 3, 4}基于蒽环类药物的化疗具有较高的毒性和较低的有效性，因此需要新的治疗靶点和联合策略来推进肉瘤的治疗。 血管生成是软组织肉瘤和平滑肌肉瘤肿瘤生长、侵袭及转移的关键机制。在软组织肉瘤中，血管生成主要由VEGF驱动。^{5, 6}在平滑肌肉瘤及其他类型的肉瘤中，组织中VEGF浓度较高与较差的预后和较短的生存期相关（VEGF高组的5年生存率为40.2%，VEGF低组为66.6%。^{7, 8}除VEGF外，MET酪氨酸激酶受体及其配体HGF也与肉瘤的肿瘤发生有关。^{9, 10}进一步研究表明，MET的表达不仅与血管生成相关，还与多种软组织肉瘤的增殖和侵袭性有关。^{11, 12}体外实验表明，HGF抑制剂能有效抑制平滑肌肉瘤细胞的生长。¹³卡博赞尼布是一种多酪氨酸激酶受体抑制剂，可抑制HGF、MET、AXL和VEGFR2。^{14, 15, 16}一项先前的二期研究表明，卡博赞尼布单药治疗难治性软组织肉瘤有效。¹⁷

研究背景

本研究前的证据

我们检索了PubMed、Embase和Cochrane Library中2000年1月1日至2024年3月31日期间发表的文章，使用关键词（“leiomyosarcoma” OR “soft tissue sarcoma”）AND (“cabozantinib” OR “tyrosine kinase inhibitor”）AND (“temozolomide”）进行筛选。单药卡博赞尼布或其他酪氨酸激酶抑制剂在难治性肉瘤患者中的反应率约为6–11%，中位无进展生存期为4–5个月；而烷化剂（如替莫唑胺和达卡巴嗪）的反应率为3–18%，无进展生存期为2–4个月。临床前研究表明VEGF受体–MET抑制与DNA损伤剂具有协同作用，但目前尚无关于卡博赞尼布与替莫唑胺联合治疗肉瘤的前瞻性试验。

本研究的价值

据我们所知，这是首项针对平滑肌肉瘤及其他类型软组织肉瘤患者进行的卡博赞尼布与替莫唑胺联合治疗的多中心前瞻性试验。本研究证实了这种药物组合在多个机构的可行性和安全性，并纳入了患者报告的临床结果，扩展了临床前数据和轶事研究的范围。这些结果明确了卡博赞尼布和替莫唑胺在子宫和平滑肌肉瘤患者中的作用，并为血管肉瘤（如血管肉瘤）患者的疗效提供了早期证据。 所有现有证据的启示 综合现有文献，我们的发现支持对VEGF–MET和DNA损伤通路进行双重抑制作为晚期平滑肌肉瘤及某些类型肉瘤患者的有效治疗策略。这种方案为接受过标准治疗或无法耐受强烈细胞毒性药物的患者提供了潜在的口服、门诊治疗选择。未来的研究应优先开展随机试验，并利用生物标志物来优化患者选择并验证疗效。

研究设计与参与者

这项多中心、单臂、二期探索性试验在美国中西部肉瘤试验合作组织的五个学术机构进行（西北大学（芝加哥，伊利诺伊州）；City of Hope（杜阿尔特，加利福尼亚州）；爱荷华大学（爱荷华州艾奥瓦城）；华盛顿大学（密苏里州圣路易斯）；威斯康星医学院（威斯康星州密尔沃基）。符合条件的患者年龄在18岁及以上，经组织学确诊为无法切除或已转移的子宫和平滑肌肉瘤。

结果

2020年1月17日至2023年2月6日期间，共有96名患者接受资格评估，24人不符合条件，72人被纳入研究（图1）。队列1（42人，包括子宫和平滑肌肉瘤）的中位年龄为59岁（四分位数范围52–66岁），队列2（30人，其他类型的软组织肉瘤）的中位年龄为63岁（四分位数范围50–69岁，表1）。安全性评估于2021年11月9日完成，队列1的首次入组于2022年2月11日完成，达到了预定义的终点。

讨论

在这项单臂二期试验中，使用酪氨酸激酶抑制剂卡博赞尼布与口服烷化剂替莫唑胺联合治疗无法切除或已转移的平滑肌肉瘤患者，12周时的无进展生存率为74%（42人中的31人），超过了预期的39%的目标值（以达到80%的统计功效）。大多数患者（72人中的71人[99%]）出现了1–4级不良事件，但大多数事件均可控制，治疗总体耐受良好。值得注意的是，未出现新的安全问题。

利益冲突声明

VM：从Prelude Therapeutics、Ascentage Pharma、Polaris、Nested Therapeutics、Recursion Replimune、Inhibrx和Vivace Therapeutics获得了研究资助；从Atheneum Consulting获得了咨询费用；从Binaytara Foundation和Iowa Oncology Society获得了酬金。BVT：从Polaris获得了研究资助；从Deciphera Pharmaceuticals、Daiichi Sankyo、Putnam、Salarius Pharmaceuticals、Boxer Capital、Acuta Capital Partners、Aadi Biosciences、Hinge Bio、Kronos Bio和Crisper获得了咨询费用。

致谢

本研究由Exelixis公司资助。