综述：Danavorexton在围术期阿片类药物所致呼吸抑制和镇静中的作用：一篇叙述性综述

《Clinical Pharmacology: Advances and Applications》：The Role of Danavorexton for Perioperative Opioid-Induced Respiratory Depression and Sedation: A Narrative Review

本综述系统阐述了Danavorexton（一种选择性食欲素2受体（OX2R）激动剂）在逆转围术期阿片类药物所致呼吸抑制（OIRD）和镇静方面的潜力。文章指出，传统拮抗剂如纳洛酮虽能逆转OIRD，但会同时抵消镇痛效果，而Danavorexton通过激活调控觉醒和呼吸驱动的神经通路，能在不损害阿片类药物镇痛作用的前提下，有效提升潮气量和分钟通气量，促进患者苏醒，代表了围术期管理的一项突破性进展。

　　

Abstract

阿片类药物所致呼吸抑制（OIRD）和镇静是围术期的重要并发症，限制了阿片类镇痛药的安全有效使用。当前的逆转剂，如纳洛酮，能有效治疗OIRD，但可能对疼痛管理产生负面影响，这在围术期疼痛管理中留下了一个关键的临床空白。食欲素系统在觉醒和呼吸驱动中起着关键作用。Danavorexton是一种选择性食欲素2受体激动剂，通过靶向该系统来促进觉醒和呼吸功能。它已成为一种在不影响镇痛作用的前提下治疗OIRD和逆转阿片类镇静的药理学选择。此外，研究表明Danavorexton可以增强使用阿片类药物患者的潮气量和分钟通气量。这篇叙述性综述讨论了OIRD的病理生理学、当前的逆转策略以及支持Danavorexton在围术期护理中使用的新兴证据。Danavorexton代表了一种新颖且可能具有变革性的辅助手段，可以改善术后恢复，减少阿片类药物相关不良事件，并提高手术环境中的患者安全。

Introduction

阿片类药物因其在控制急性和术后疼痛方面的功效，仍然是围术期镇痛的必需品。然而，其临床效用常因不良反应而受限，包括阿片类药物所致呼吸抑制（OIRD）和过度镇静。OIRD是最关键的威胁，可导致低氧血症、高碳酸血症、延迟麻醉后恢复以及增加围术期发病率和死亡率。目前逆转OIRD的标准方法是使用纳洛酮，但它同时逆转呼吸抑制和镇痛作用，使术后患者处于剧烈疼痛中。随着手术量的扩大和合并症（尤其是在老龄化人口中）的增加，围术期阿片类药物暴露量上升，这一局限性日益突出。尽管OIRD发生频繁且严重，临床医生目前缺乏一种能够可靠恢复呼吸功能而不同时逆转镇痛作用的有效策略。这是围术期管理中的一个关键空白。

Danavorexton（TAK-925）的早期临床试验证据支持其作为一种能够逆转OIRD和过度镇静而不影响镇痛作用的药物。Danavorexton是一种选择性食欲素2受体激动剂，在早期临床研究中已证明能够增加潮气量和分钟通气量，对抗阿片类药物引起的镇静，并保留镇痛作用。通过特异性靶向食欲素2受体（OX2R），Danavorexton激活调节觉醒和呼吸驱动的神经通路。OIRD负担增加、现有逆转剂不足以及关于食欲素2受体激动剂的新人类数据的汇集，使得进行全面的综述既及时又必要。在本综述中，我们将讨论阿片类药物所致呼吸抑制和镇静的机制，检视现有和新兴的药理学逆转策略，并评估Danavorexton作为围术期辅助治疗的潜在临床作用。

Mechanism of Opioid-Induced Respiratory Depression and Sedation

μ-阿片受体（MOR）属于G蛋白偶联受体（GPCR）家族，这类七次跨膜受体对于促进细胞反应至关重要。MOR被吗啡、芬太尼和海洛因等阿片类镇痛药激活。MOR激活后，可通过G蛋白信号传导机制（选择性G_i）或β-抑制蛋白（β-arrestin）通路发出信号。G_i是一种异源三聚体G蛋白（G_α, G_β, G_γ），可抑制腺苷酸环化酶。通过G_i，MOR影响不同的离子通道，包括G蛋白偶联的内向整流钾通道（GIRK）和电压门控钙通道（VGCC）。β-抑制蛋白2是MOR信号传导的调节因子，通过脱敏和内化发挥作用。

阿片类药物是有价值的止痛药，但具有副作用。其副作用包括呼吸抑制、便秘、镇静和呕吐。呼吸抑制是阿片类药物使用潜在致命的副作用。阿片类药物所致呼吸抑制（OIRD）定义为呼吸频率降低、高碳酸血症和/或血氧饱和度降低。其在阿片类药物使用者中的发生率为0.5%。阿片类药物通过MOR与中枢神经系统（CNS）相互作用，这导致了OIRD的发生。这种阿片类药物与中枢神经系统的相互作用导致呼吸驱动力降低、上气道阻塞和镇静。

除了阿片类药物与中枢神经系统中的MOR相互作用外，某些MOR信号通路也与阿片类药物所致呼吸抑制有关。先前对β-抑制蛋白2基因敲除小鼠的研究表明，阿片类药物的不良反应，包括OIRD，主要由β-抑制蛋白信号通路介导。这导致了广泛的提议，即MOR的G_i信号通路是介导镇痛和阿片类药物积极作用的“好”通路，而β-抑制蛋白信号通路是介导大多数阿片类药物副作用（包括呼吸抑制）的“坏”通路。这也支持了专门针对G_i通路而非β-抑制蛋白通路的阿片类药物是有益的提议。需要知道的是，一些最近的研究并不支持β-抑制蛋白信号通路介导呼吸抑制的提议。这包括在三个实验室进行的一项研究，该研究表明芬太尼和吗啡在β-抑制蛋白2基因敲除小鼠中引起便秘和呼吸抑制。

许多风险因素与阿片类药物所致呼吸抑制相关，包括阻塞性睡眠呼吸暂停、有多种合并症的患者（例如：肾病患者）、老年患者（大于60岁）、女性、心脏和神经系统疾病、与镇静剂联合使用、慢性阻塞性肺疾病、吸烟状况、多个阿片类药物处方者、阿片类药物使用的第一天以及与中枢神经系统（CNS）抑制剂联合使用。肾病患者会积累阿片类药物及其代谢物，从而抑制呼吸驱动。将阿片类药物与CNS抑制剂联合使用会延长阿片类药物呼吸抑制的效果。尽管所有阿片类药物如吗啡、羟考酮、芬太尼和海洛因都能引起呼吸抑制，但某些阿片类药物比其他药物更常与呼吸抑制相关。最致命的是芬太尼，2017年在美国接近60,000例阿片类药物过量死亡中，芬太尼记录了约30,000例。芬太尼是一种强效且廉价的合成阿片类药物，在临床上广泛用于手术，非法上则作为滥用药物。

研究表明OIRD是剂量依赖性的，并与镇静水平和镇痛作用相关。研究还表明，低剂量阿片类药物不会改变潮气量，而高剂量阿片类药物会降低潮气量。尽管OIRD是剂量依赖性的，但风险因素也起作用，所使用的阿片类药物类型也会影响OIRD的发生。例如，不同的研究表明，芬太尼的效力是吗啡的七十倍，比其他阿片类药物（如吗啡、海洛因和羟考酮）引起OIRD的起效更快，潮气量更小，并导致快速的脑缺氧。

Orexin System and Pharmacologic Profile of Danavorexton

食欲素（Orexins），也称为下丘脑泌素（hypocretins），是下丘脑的兴奋性神经肽，是G蛋白偶联受体——食欲素受体1（OX1R）和食欲素受体2（OX2R）的内源性配体，分别与食欲素A和食欲素B结合。食欲素是两种神经肽，即食欲素A（下丘脑泌素1）和食欲素B（下丘脑泌素2），源自同一前体——前原下丘脑泌素。多个脑区域投射到食欲素神经元。食欲素神经元投射到各种脑区，包括下丘脑内神经支配、去甲肾上腺素能蓝斑、组胺能结节乳头体核、血清素能中缝核、多巴胺能腹侧被盖区、内侧丘脑和胆碱能基底前脑。

研究表明食欲素影响摄食、奖赏过程和睡眠/觉醒状态。先前的研究表明，食欲素的缺乏会导致人类、啮齿动物和狗的发作性睡病（一种睡眠障碍）。食欲素系统通过调节促觉醒的单胺能和胆碱能下丘脑神经元来介导觉醒驱动力并促进觉醒。食欲素和食欲素2受体与睡眠/觉醒控制有关。这进一步得到了像苏沃雷生（suvorexant）和伦博雷生（lemborexant）这样的药物的支持，它们是双重食欲素受体拮抗剂。这些药物已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗失眠和夜间睡眠障碍。一项在大鼠中的研究也表明，食欲素神经元在觉醒期间放电，但在睡眠期间不放电。

由于研究表明食欲素系统参与睡眠/觉醒状态，因此已经开发出通过作为食欲素系统的激动剂来促进觉醒，或通过作为食欲素系统的拮抗剂来促进睡眠的药物。一些研究还表明，激活食欲素2受体可以增强呼吸功能并保留阿片类药物的镇痛作用。Danavorexton（TAK-925）就是这样一种药物。Danavorexton已在野生型和发作性睡病模型小鼠、1型和2型发作性睡病患者、灵长类动物和健康男性中使用。在所有这些受试者中，Danavorexton都是一种促觉醒剂。Danavorexton通过其作为食欲素2受体选择性激动剂的作用机制产生效果。它与食欲素2受体结合，刺激肌醇磷酸。这导致钙激活、抑制蛋白募集和细胞外信号调节激酶1和2（ERK1/2）磷酸化。Danavorexton在大多数研究中通过静脉输注给药。一项研究将11mg作为低剂量，19mg作为高剂量给药。其血浆浓度与给药剂量成正比，并在输注开始后3-4小时达到平台期。它在老年患者中的清除率降低。

研究表明Danavorexton可以治疗1型和2型发作性睡病。发作性睡病是一种以严重嗜睡为特征的罕见睡眠障碍。它可以是1型或2型。1型发作性睡病患者脑脊液（CSF）中食欲素A水平检测不到，其特征是日间过度嗜睡、夜间睡眠中断、入睡前/半醒前幻觉、睡眠麻痹和猝倒；而2型发作性睡病患者脑脊液中食欲素A水平正常，具有许多1型特征，但无猝倒。在一项对1型发作性睡病小鼠的研究中，用Danavorexton治疗它们7天可防止这些受试者发生猝倒。Danavorenton还将发作性睡病受试者的平均睡眠潜伏期延长了最多40分钟。Danavorexton也是一种促进麻醉苏醒的唤醒剂。它还能促进动物从阿片类镇静中恢复，而不影响阿片类药物的镇痛作用。

Different Pharmacologic Strategies for Reversing Opioid-Induced Respiratory Depression and Sedation

阿片类药物在麻醉领域不可或缺，但其广泛的副作用谱常常导致围术期并发症。通常被认为是最重要的不良反应，呼吸抑制导致最高的发病率和死亡率。一项研究发现，在92例OIRD病例中，22%遭受了缺氧性脑损伤，其中55%的病例导致死亡。鉴于阿片类药物在围术期镇痛的普遍性及其引起不良事件的倾向，许多药物被提议用于逆转OIRD。

纳洛酮仍然是逆转阿片类药物所致呼吸抑制的金标准；然而，它有其自身的局限性。纳洛酮是一种非选择性竞争性MOR抑制剂，起效快（6.5分钟），半衰期相对较短（33分钟）。虽然起效快是可取的，但半衰期短提供了被任何半衰期比其长的阿片类药物再次麻醉（renarcotization）的可能性。纳洛酮对MOR的非选择性靶向也具有逆转阿片类药物镇痛作用的不良效果。在围术期，这使患者处于极大的不适中。因此，寻找一种能够逆转OIRD和镇静而不影响镇痛作用的药物仍在进行中。

一种在维持镇痛的同时逆转OIRD的有前景的方法是使用能够刺激呼吸并可与阿片类药物一起给药的药物。这些呼吸兴奋剂作用于不同的受体，允许MOR维持其镇痛作用。

血清素（5-HT）已被证明通过5-HT受体（5-HT_1A/7, 5-HT₂, 5-HT₄, 5-HT₇）的作用调节前包钦格复合体中的呼吸神经元。5-HT受体刺激增强了这些呼吸神经元的活性，从而刺激呼吸，而不影响阿片类药物引起的镇痛。一项研究发现，当给芬太尼诱导的呼吸暂停大鼠共同施用5-HT₄激动剂BIMU-8时，导致呼吸分钟通气量（RMV）恢复（基线RMV的70.6 ± 18.1%），且对镇痛作用无显著影响。然而，BIMU-8目前尚未可供人类使用。一项人类试验中，5-HT_4(a)激动剂的替代物莫沙必利（mosapride）在吗啡诱导的呼吸抑制中显示出疗效不佳；莫沙必利给药对通气反应没有影响，但确实保留了镇痛作用。目前，缺乏对个别5-HT受体亚型具有特异性的激动剂限制了未来的临床试验。

安帕金（Ampakines）是α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）受体的变构调节剂。AMPA受体是整个中枢神经系统中谷氨酸的跨膜受体，存在于前包钦格复合体中，在刺激呼吸驱动中发挥作用。研究发现，在芬太尼诱导的大鼠呼吸抑制中，施用安帕金CX546导致呼吸频率显著恢复，且镇痛作用持续。一项对小鼠中安帕金LXC001的研究导致了类似的呼吸频率恢复，但也揭示了LXC001可能具有不依赖于阿片类药物的剂量依赖性镇痛作用。2016年，第二阶段临床试验正在进行中，以检验安帕金CX1739在人类中的有效性，然而该试验尚未结束。一项针对CX717的人类试验显示，在阿芬太尼之前给药时，所有呼吸参数均有部分改善。目前，虽然动物试验很多，但安帕金尚未经过广泛的人类试验，并且缺乏安全性和毒性研究。

多沙普仑（Doxapram）的机制存在很大争议。一个主要的假设是涉及颈动脉体1型球细胞中存在的K2P通道。多沙普仑与呼吸刺激之间似乎存在剂量依赖性关系。在低剂量下，发现多沙普仑作用于颈动脉体，而在高剂量下，多沙普仑作用于髓质神经元。在兔子中施用多沙普仑导致吗啡注射后潮气量增加和PCO2降低，未观察到对镇痛作用的影响。一项人类试验显示，单次给药后半衰期短（3分钟），对呼吸频率的益处15分钟后停止。这种短半衰期带来了再次麻醉的风险，类似于纳洛酮。在另一项人类试验中，在阿芬太尼诱导的呼吸抑制期间持续输注多沙普仑，由于多沙普仑的兴奋作用（增加心输出量）导致阿芬太尼的清除率呈剂量依赖性增加。这种增加的清除率并未导致OIRD的逆转。多沙普仑显著的副作用谱，包括头痛、恶心/呕吐、高血压、出汗、潮红、肌肉痉挛和恐慌发作，严重限制了其临床使用。

Clinical Applications of Danavorexton in the Perioperative Setting

Danavorexton是围术期阿片类药物的一个有前景的辅助用药。一项对13名健康男性参与者的临床试验发现，与安慰剂相比，在瑞芬太尼输注（滴定至实现分钟通气量抑制30-40%）的患者中施用高剂量（90分钟内19 mg）静脉Danavorexton，可增加分钟通气量和潮气量（分别为8.2 L/min, 312 mL/min）。在同一研究中，发现高剂量Danavorexton提高了患者的RASS和VAS评分，而未改变疼痛耐受性。基于这些发现及其对其他阿片类药物的潜在推广性，Danavorenton可能通过加速麻醉后监护室（PACU）恢复和减少术后不良事件的发生，在麻醉后护理中证明其宝贵价值。尽管对其未来持乐观态度，但Danavorexton目前存在一些实施障碍。由于围术期试验数据有限，FDA批准仍然遥远，并且静脉给药可能对未来研究构成后勤挑战。

Research Needs

虽然van Lemmen等人的研究显示了希望，但Danavorexton在进入PACU之前必须进行进一步的临床试验。在现有的研究中，Danavorexton仅在23-30岁的健康男性中进行了评估。未来的试验需要检查在有既往病症（COPD, OSA, HTN）的成人以及不同患者群体中的安全性。未来的试验还应检查Danavorexton的最佳剂量及其对这些不同患者群体的血流动力学影响。随着临床试验的进展，我们仍然希望Danavorexton能够使围术期患者护理更安全、更高效。

Conclusion

阿片类药物所致呼吸抑制和镇静仍然是围术期实践中的重大挑战，特别是当前的逆转策略会损害镇痛效果并存在再次麻醉的风险。这些挑战在高危人群中尤其令人担忧，包括老年患者、有多种合并症的患者以及接受强效阿片类药物的患者，在这些患者中，即使是短暂的呼吸受损也可能导致严重的发病率或死亡率。

Danavorexton代表了一种机制独特的方法，直接解决了这一未满足的需求。替代的药理学策略，包括血清素受体激动剂、安帕金和多沙普仑，已被探索作为潜在选择，但临床采用有限。Danavorexton的临床意义可能很重大，包括改善术后安全性、减少阿片类药物减量的需求以及加速麻醉后监护室（PACU）恢复。Danavorexton可以缩短住院时间，提高工作流程效率，并减少阿片类药物相关不良事件的发生率。

需要进一步的研究来验证这些发现，因为目前的证据仍然有限。需要进行更大规模和多样化的临床试验来确认其在不同阿片类药物和患者群体中的疗效，因为它仅在小鼠、健康男性和发作性睡病患者身上进行过测试。还需要确定最佳给药方案，并评估长期结果。监管批准仍然悬而未决，在广泛临床采用之前必须解决后勤考虑因素，包括静脉给药的需要。未来的研究还应探索与其他围术期药物的潜在相互作用、患者特异性风险因素和成本效益，以全面界定Danavorexton在围术期护理中的治疗作用。Danavorexton通过解决围术期阿片类药物管理中一个重大的未满足需求，提供了一个有前景的治疗选择。其逆转OIRD同时保留镇痛作用的独特能力，使其成为镇痛方案演变和加速康复路径中一个潜在的变革者。