《HemaSphere》：Chronic graft-versus-host disease in long-term survivors of childhood leukemia
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本研究基于法国LEA队列，对446例接受异基因造血干细胞移植（HSCT）的儿童白血病幸存者进行长期随访（中位8.7年），系统评估了慢性移植物抗宿主病（cGvHD）的患病率（21%）、器官受累特征及其对生活质量（QoL）的独立负面影响。研究发现抗胸腺细胞球蛋白（ATG）可显著降低cGvHD风险（OR 0.6），且cGvHD与多种远期并发症（如肺功能障碍、白内障等）显著相关。结果强调了对移植后幸存者进行标准化cGvHD长期随访管理的必要性。
引言
异基因造血干细胞移植（HSCT）是治疗高危儿童白血病的有效手段，但可能引发慢性移植物抗宿主病（cGvHD），这是一种严重的长期并发症。在成人白血病幸存者中，cGvHD的挑战已得到广泛认识，但其在儿童幸存者中的流行情况、临床特征及影响的数据仍然有限。本研究旨在描述儿童白血病幸存者中长期cGvHD的患病率，探讨其相关风险因素，分析其与其他远期并发症的关联，并评估其对幸存者生活质量的独立影响。
方法
本研究为一项横断面研究，嵌入在法国LEA长期随访项目中。LEA项目是一项针对自1980年以来在法国参与中心接受治疗的儿童急性白血病幸存者的多中心历史及前瞻性队列研究。参与者在移植后按预定时间点（从HSCT后1年开始，每两年一次直至年满20岁且完全缓解达10年，之后每四年一次）接受随访访视。本研究纳入了在2019年至2021年研究期间参加预定LEA随访访视的HSCT幸存者，共计446例患者。所有患者或其法定代理人提供了书面知情同意。
长期cGvHD数据由儿科血液学家使用（1）专用问卷和（2）基于美国国立卫生研究院（NIH）共识标准的eGVHD应用程序（UZ Leuven，比利时）生成，以提高评估质量和标准化程度。生活质量（QoL）在成年患者中使用SF-36问卷进行评估。其他远期并发症在LEA项目随访访视期间诊断和记录。
结果
患者与移植特征
研究共纳入446例患者，其中急性淋巴细胞白血病占61%，急性髓系白血病或其他髓系肿瘤占39%。移植时中位年龄为9.0±0.3岁。47%的患者在移植前有白血病复发史。96%的患者接受了清髓性预处理，56%接受了全身照射（TBI）。53%的患者使用了抗胸腺细胞球蛋白（ATG），94%使用了环孢素。人类白细胞抗原（HLA）全相合同胞供者（10/10）是最常见的供体来源（32%），其次是HLA全相合无关供者（10/10，占29%）。70%的移植物来源于骨髓，23%为脐带血，7%为外周血干细胞。关于急性移植物抗宿主病（aGvHD），37%的患者无aGvHD病史，21%为1级，27%为2级，13%为3级，2%为4级。
长期cGvHD的患病率与特征
长期cGvHD评估在HSCT后8.7±0.3年进行。评估时平均年龄为17.7±0.4岁。21%（94例）的患者被诊断患有cGvHD，其中轻度占9%（42例），中度占7%（31例），重度占5%（21例）。37%的cGvHD为新发病例（即无aGvHD病史）。cGvHD主要影响皮肤、眼睛、口腔和肺部，多为孤立器官受累，部分患者为多器官受累。肝脏受累罕见（1%）。84%的cGvHD患者未接受治疗，11%接受全身治疗（如鲁索利替尼、环孢素、伊布替尼、西罗莫司），5%接受局部治疗。
长期cGvHD的危险因素
单因素分析显示，移植前白血病复发史、移植时年龄较大、接受第二次HSCT、接受全身照射（TBI）与cGvHD风险增加显著相关。而抗胸腺细胞球蛋白（ATG）的使用与cGvHD风险降低相关。在多因素分析中，ATG的使用仍然是长期cGvHD风险降低的独立显著因素（OR 0.6, 95% CI 0.4–0.99, P=0.045）。移植时年龄较大在多因素模型中显示出风险增加的趋势，但未达到统计学意义。供者类型、干细胞来源、aGvHD病史与长期cGvHD风险无显著关联。
cGvHD与其他远期并发症的关联
与无cGvHD的患者相比，cGvHD患者合并的其他远期并发症数量显著更多（P<0.001）。cGvHD与糖尿病、白内障、肺功能障碍、骨坏死、甲状腺功能减退、永久性脱发和体重过轻的发生率显著升高相关。
cGvHD对生活质量的影响
cGvHD对生活质量有显著的独立负面影响。在调整了其他远期并发症数量后，患有cGvHD的患者其SF-36量表的身体综合评分（50±2 vs. 55±1, P=0.01）和心理综合评分（38±2 vs. 43±1, P=0.01）均显著低于无cGvHD的患者。即使是轻度和中度的cGvHD也对生活质量，特别是心理维度，产生显著损害。
讨论
本研究揭示了儿童白血病幸存者HSCT后长期cGvHD的高患病率（21%）、临床特征及其深远影响。研究结果挑战了cGvHD在儿科人群中发生率较低的传统认知。抗胸腺细胞球蛋白（ATG）被证实是降低长期cGvHD风险的保护性因素。cGvHD不仅与多种远期并发症显著相关，而且独立地严重损害幸存者的生活质量。这些发现强调了将标准化cGvHD评估和管理整合到儿童HSCT幸存者长期随访计划中的紧迫性和重要性，以实现早期识别、干预和改善长期预后。未来的研究应关注儿童cGvHD的特异性生物标志物和针对纤维化过程的治疗策略。
