口腔溃疡，特别是影响颊部黏膜的溃疡，是一种常见且痛苦的疾病，严重影响患者的生活质量（Porter和Leao，2005年；Akintoye和Greenberg，2014年）。这些溃疡通常由多种原因引起，包括机械性创伤、感染和自身免疫性疾病，其特征是炎症和组织损伤。目前治疗口腔溃疡的方法主要涉及局部用药，包括止痛药、抗菌剂和糖皮质激素（Chavan等人，2012年；Brocklehurst等人，2012年）。局部止痛凝胶常用于缓解溃疡疼痛，但其使用可能不舒适且需要频繁使用，存在成瘾的风险。抗菌漱口水通常用于预防继发感染，而不是解决根本原因，因此在某些情况下限制了其治疗效果（Mahattanadul等人，2018年）。鉴于口腔溃疡的炎症性质，糖皮质激素（如地塞米松）因其强大的抗炎作用而被广泛处方（Chavan等人，2012年）。然而，长期使用糖皮质激素会带来显著的副作用，包括免疫抑制、中心性肥胖和高血压（Huscher等人，2009年；Pofi等人，2023年）。
这些药物通常以薄膜、凝胶、喷雾或片剂的形式应用于口腔黏膜（Suharyani等人，2021年）。然而，这些局部治疗方法的有效性常常受到多种因素的限制。口腔黏膜屏障以及持续的口腔运动和唾液冲刷使得药物难以长时间与溃疡表面接触，从而降低了其局部生物利用度和治疗效果（Sudhakar等人，2006年；Hu等人，2021年）。这些限制突显了需要更有效和局部的药物递送策略，以增强药物在溃疡部位的沉积和保留，同时减少不必要的全身暴露。
微针（MN）作为一种微创方法，直接将药物递送到黏膜组织中，已成为解决这些挑战的有希望的解决方案。虽然MN技术在经皮应用中得到了广泛研究，但皮肤和口腔黏膜在结构和功能上的相似性激发了将MN应用于黏膜组织的兴趣。MN可以绕过黏膜屏障，以最小的不适感实现治疗剂的局部递送，并提高患者的依从性。最近的研究表明，MN在治疗口腔黏膜疾病（如口腔溃疡）方面具有潜力，可以通过在炎症部位实现控制和持续的药物释放（Wang和A.a. Sheng等人，2022年；Guo等人，2023年；Meng等人，2023年；Qu等人，2023年；Yu等人，2024年；Zhang等人，2025年）。
近年来，用于治疗口腔溃疡的可溶解微针贴片的发展迅速。基于透明质酸的MN负载皮质类固醇已被证明能够提供无痛和高效的药物递送；例如，负载贝塔米松的可溶性透明质酸（HA）MN能够深入舌黏膜并延长局部类固醇作用时间，优于局部注射和乳膏（Guo等人，2023年）。基于这一概念，结合地塞米松、维生素C和盐酸四卡因的多药HA MN贴片被报道能够协同增强抗炎和促进愈合作用，从而加速复发性口腔溃疡的愈合（Wang等人，2022年）。此外，双层HAMA/HA/PVP MN被设计用于黏膜顺序递送多种药物，在大鼠口腔黏膜溃疡模型中实现分层释放，并通过避免重复注射来提高患者依从性（Meng等人，2023年）。这些研究共同证明了可溶解MN作为口腔溃疡治疗的有效和多功能平台，并表明已经探索了复杂的药物装载架构和多药组合在口腔内的应用。
除了直接将药物装载到微针基质中外，一些研究团队还将纳米载体或先进的微结构整合到口腔溃疡MN中，以进一步调节药物释放和局部微环境调节。例如，将三氟拉松醋酸酯装载到介孔多巴胺纳米颗粒中，并嵌入到HA/Bletilla striata多糖MN中，以实现降低类固醇剂量同时保持强大的抗炎效果（Qu等人，2023年）。结合透明质酸核心（装载地塞米松）、GelMA壳（携带bFGF）和含ZIF-8的背层的多功能核壳MN可以提供抗炎、促进愈合和抗菌成分的分阶段释放（Yu等人，2024年）。最近，双层核苷基MN被设计用于共递送负载地塞米松的聚合物囊泡和腺苷，以克服伪膜屏障，持续递送皮质类固醇并调节口腔溃疡中的炎症和痛觉通路（Zhang等人，2025年）。这些基于纳米颗粒或囊泡的MN系统表明，已经在口腔内应用中探索了复杂的药物装载策略。
尽管取得了这些进展，许多现有的口腔溃疡治疗MN系统仍然侧重于将药物直接整合到微针基质中，并主要依赖扩散控制的释放。虽然报道了一些结合抗炎、抗菌和伤口愈合成分的多功能MN贴片，但这些系统通常需要频繁或每日给药以维持效果，并未充分利用纳米颗粒封装来提高药物稳定性和控制释放（Wang和A.a. Sheng等人，2022年；Guo等人，2023年；Meng等人，2023年；Yu等人，2024年）。此外，相对较少的口腔溃疡MN平台结合了能够根据动态炎症微环境调整药物释放的响应性递送机制，例如通过蛋白酶触发或酶降解载体。
将纳米颗粒整合到可溶解MN中提供了一种合理的策略，以满足这些未满足的需求。纳米颗粒可以提高药物稳定性，实现高装载容量，并提供更可控和靶向的释放曲线，从而增强局部治疗效果，并可能减少对健康组织的非目标暴露。当设计为响应性递送系统时，纳米颗粒负载的MN可以根据特定刺激（如pH值、温度、光线或疾病相关酶的存在）进一步调整药物释放，这可能有助于在所需时间和位置优化药物可用性，同时限制对健康组织的暴露（Makvandi等人，2021年）。
鉴于这一快速发展的领域，我们开发了一种负载地塞米松、响应蛋白酶的明胶纳米颗粒（DEX@GNP）的可溶解MN系统，用于口腔溃疡的局部治疗。这些MN被设计为能够穿透口腔黏膜并绕过表层组织屏障，将DEX@GNPs递送到上皮层和固有层。在这种设计中，地塞米松被封装在明胶纳米颗粒中，这些纳米颗粒被设计为能够响应炎症溃疡组织中的明胶酶活性，从而在病变部位实现酶触发的药物释放。我们假设，结合酶响应性纳米封装和局部MN递送将比传统局部制剂更好地实现深度分辨的沉积和地塞米松的局部保留。本研究的目的是制备和表征DEX@GNP负载的可溶解MN，并在大鼠颊部黏膜溃疡模型中评估其治疗效果。
