《Clinical and Translational Science》：Pharmacogenomics of Thiopurine Drugs: A Bench-To-Bedside Success Story in Thailand
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这篇综述系统阐述了硫嘌呤药物（如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤）在临床应用中的药物基因组学进展，重点聚焦于硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）和核苷酸焦磷酸酶15（NUDT15）基因多态性对药物疗效和安全性（尤其是骨髓抑制等不良反应）的影响。文章详述了其代谢通路、不同人群（特别是亚洲人群）中的等位基因分布频率、与自身免疫性疾病和急性淋巴细胞白血病等疾病治疗的关联，并介绍了泰国在推行TPMT和NUDT15基因分型以指导个体化用药、实现精准医疗方面的实践经验与成功案例，为优化硫嘌呤药物治疗策略提供了重要依据。
硫嘌呤药物概述与重要性
硫嘌呤药物，包括硫鸟嘌呤、巯基嘌呤及其前体药物硫唑嘌呤，是治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）、预防器官移植排斥反应以及管理炎症性肠病（IBD）、系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）等多种自身免疫性疾病的基石疗法。然而，其临床应用常因药物不良反应而受限，其中骨髓抑制是最受关注的安全性风险之一。
TPMT与NUDT15基因多态性的核心作用
硫嘌呤药物的个体差异主要归因于代谢通路中关键酶的遗传多态性。硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）是参与硫嘌呤药物代谢的关键酶，其活性与活性代谢产物硫鸟嘌呤核苷酸（TGN）的浓度呈负相关。TPMT基因存在多种功能性变异等位基因（如TPMT*2, *3A, *3B, *3C等），携带这些变异等位基因的个体（特别是纯合子）TPMT酶活性降低或缺失，导致TGN代谢物蓄积，显著增加发生严重骨髓抑制的风险。因此，在接受硫嘌呤药物治疗前进行TPMT基因分型，并根据基因型调整剂量，已成为许多临床指南（如临床药物基因组学实施联盟CPIC）的推荐做法，是实现精准用药、降低毒性的关键一步。
近年来，核苷酸焦磷酸酶15（NUDT15）基因的多态性被发现在硫嘌呤药物的毒性反应，尤其是在东亚人群中也扮演着至关重要的角色。NUDT15酶负责降解硫鸟嘌呤三磷酸（TGTP）等活性代谢物。NUDT15功能缺失性变异（如NUDT15 * 3, *2, *5, *6等）会导致TGTP在细胞内积累，进而更多地被掺入DNA，引起DNA损伤和细胞凋亡，从而增加骨髓抑制等不良反应的风险。研究表明，在亚洲人群中，NUDT15基因多态性对硫嘌呤药物所致白细胞减少症等骨髓毒性的预测价值甚至高于TPMT。
TPMT和NUDT15基因多态性的全球分布
TPMT和NUDT15变异等位基因的分布频率存在显著的种族和地域差异。例如，TPMT3A是欧洲和拉丁美洲人群中最常见的缺陷型等位基因，而在亚洲和非洲人群中则非常罕见，取而代之的是TPMT3C为优势缺陷等位基因。这种等位基因特异性的种族差异在撒哈拉以南非洲地区尤为突出，TPMT*3C在加纳和肯尼亚人群中的频率较高，但在北非人群中相对罕见。
与之相比，NUDT15基因多态性在亚洲人群中的突变频率显著高于欧洲和非洲人群。例如，NUDT15 * 3（c.415C>T）在东亚人群中的频率远高于高加索人群。这种分布差异解释了为何亚洲患者接受标准剂量的硫嘌呤药物治疗时，发生白细胞减少症的风险高于欧洲患者。多项研究证实，携带NUDT15缺陷型等位基因的个体发生硫嘌呤药物相关骨髓抑制的风险显著增高。
泰国在硫嘌呤药物基因组学的研究与实践
泰国在将TPMT和NUDT15药物基因组学知识转化为临床实践方面取得了显著进展，堪称“从实验室到临床”的成功范例。泰国本土研究表明，泰国人群中存在TPMT3C和TPMT3A等多态性，而NUDT15 * 3则是其最常见的变异等位基因。在泰国，如拉玛提博迪医院等一些医疗中心已将TPMT和NUDT15基因分型作为常规检测项目，用于指导硫嘌呤药物的处方，以优化治疗效果并最大限度地降低药物毒性风险。
在技术方法上，除了传统的基因分型技术（如RT-PCR），新的检测方法也在不断发展。例如，采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）检测TPMT酶活性的方法已经建立并验证，该方法仅需微量全血（100 μL），具有快速、准确、样品需求量少的优点，特别适用于儿科患者或采血困难的患者，为临床精准评估TPMT表型提供了可靠工具。
在特定疾病中的应用与证据
在急性淋巴细胞白血病（ALL）的治疗中，6-巯基嘌呤（6-MP）是维持治疗的核心药物。大量证据表明，对ALL患者进行TPMT和/或NUDT15基因分型指导下的剂量个体化，能有效预防严重的骨髓抑制，保证化疗的顺利进行。CPIC等国际组织已发布了基于TPMT和NUDT15基因型的硫嘌呤药物剂量调整指南。
在炎症性肠病（IBD）、自身免疫性肝炎（AIH）、系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫性疾病的治疗中，硫唑嘌呤（AZA）的应用同样广泛。Meta分析显示，TPMT多态性与AZA治疗自身免疫性疾病时的总体不良反应和骨髓毒性风险显著相关。同样，NUDT15变异，特别是NUDT15 * 3，也被证实与自身免疫病患者使用AZA后发生的白细胞减少症、中性粒细胞减少症等骨髓毒性强烈相关。对于器官移植受者，研究表明TPMT基因多态性与AZA引起的白细胞减少症等不良反应以及移植后排斥反应风险相关。
挑战与未来方向
尽管TPMT和NUDT15基因分型在指导硫嘌呤药物个体化治疗方面展现出巨大潜力，但其全面临床实施仍面临挑战。例如，对于TPMT中间代谢者，基于基因型的剂量调整可能导致部分患者接受了低于其实际耐受能力的剂量。此外，基因分型可能无法覆盖所有罕见的功能性变异，存在误判风险。同时，硫嘌呤药物的毒性反应是多基因共同作用的结果，ITPA（次黄嘌呤三磷酸焦磷酸酶）等其他基因的多态性也可能参与其中。因此，未来需要开展更大规模、多族裔的研究，以评估TPMT、NUDT15、ITPA等多基因的联合效应，开发多基因风险评分模型，并制定更精细、可广泛实施的临床实践指南。
结论
TPMT和NUDT15基因多态性是预测和优化硫嘌呤药物安全性和有效性的重要生物标志物。泰国在推行TPMT和NUDT15基因分型以指导临床用药方面取得了从实验室到病床的成功转化经验。然而，这些遗传变异的复合效应及其在不同人群中的适用性仍需在全球范围内进行更深入的探索。通过开展大规模、多中心、多族裔的临床研究，将进一步阐明TPMT/NUDT15的关联，为最终实现硫嘌呤药物的精准治疗、造福更广泛的患者群体铺平道路。
