《Biochemical Pharmacology》：Targeting focal adhesion kinase (FAK) in non-small cell lung cancer (NSCLC): Molecular mechanisms and combination therapeutic strategies
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非小细胞肺癌（NSCLC）因早期症状不明显多在晚期确诊，治疗选择受限。近年来针对FAK（ focal adhesion kinase）的研究取得进展，FAK作为调控肿瘤生长、迁移及耐药的关键分子，其抑制剂如CEP-37440和GSK-2256098已进入临床试验阶段。然而单药疗效有限，需联合化疗、靶向治疗或免疫疗法以增强疗效。本文综述FAK的结构功能、在NSCLC中的作用机制、抑制剂研发进展及联合治疗策略，为临床试验设计提供新思路。
张一华|卢迪|张丽英|邵云娜|严兆伟|刘泽毅
苏州大学附属第一医院肺与重症监护医学科，中国苏州215006
摘要
由于缺乏明显的早期症状，大多数非小细胞肺癌（NSCLC）患者在晚期才被诊断出来，从而错过了手术干预的最佳时机，这限制了治疗选择。近年来，随着对NSCLC发病机制研究的进展，已经开发出了许多针对特定靶点的抑制剂，如表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）和间充质上皮转化因子（MET）的抑制剂，用于NSCLC的治疗。然而，这些抑制剂仍存在不同程度的耐药性。越来越多的研究表明，焦点粘附激酶（FAK）因其在NSCLC发生、进展和耐药性中的关键作用而成为研究的热点。几种FAK抑制剂已进入临床评估阶段；例如，CEP-37440正在进行一期试验，而GSK-2256098已进入二期试验。然而，单一疗法的治疗效果仍然不理想。因此，将FAK抑制剂与其他治疗方式（如化疗、靶向治疗和免疫治疗）结合使用成为研究的一个有前景的方向。越来越多的临床前证据表明，FAK抑制剂与其他疗法联合使用时，对NSCLC具有增强和可靠的疗效。本文总结了FAK的结构和功能特征、其在NSCLC发病机制中的作用、FAK抑制剂的研究进展，以及将FAK抑制剂与其他疗法结合使用的现状和前景，旨在为未来的NSCLC临床试验设计和联合治疗策略提供新的见解。
引言
肺癌是全球人类健康的主要威胁之一，每年约有135万人被诊断出患有肺癌，120万人因此死亡[1]。非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌病例的80%-85%。它是一组异质性疾病，主要包括肺腺癌（LUAD）、鳞状细胞癌（LUSC）和大细胞癌[2]。NSCLC的早期症状通常很微妙且不具体，导致大多数患者在晚期才被诊断出来，此时手术干预已不可行，从而给治疗带来了巨大挑战[3]。尽管有多种化疗药物可用，但5年总生存率仅为25%，无进展生存期中位数为20.8个月[1]。这一低生存率主要归因于化疗耐药性的产生，这大大降低了治疗效果[4]。此外，NSCLC的靶向治疗目前受到强烈药物耐药性的限制。潜在机制包括靶基因的二次突变[5]、旁路信号通路的激活和放大[6]，以及耐药细胞亚群的持续存在。此外，免疫检查点抑制剂（ICIs），如程序性细胞死亡蛋白（PD-1）/程序性死亡配体（PD-L1）抗体，显著提高了部分NSCLC患者的生存率，但总体响应率仍限于20%-30%，大多数患者受益甚微或没有受益。值得注意的是，PD-L1表达低或阴性的患者疗效明显降低，这突显了缺乏可靠的预测治疗反应的生物标志物[7]。即使在最初有反应的患者中，许多人也在几个月内产生了获得性耐药性。提出的机制包括肿瘤抗原的丢失、PD-L1表达的下调、β2-微球蛋白的突变，以及免疫抑制细胞亚群（如调节性T细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）的扩增[8]、[9]。
焦点粘附激酶（FAK）是一种胞质非受体酪氨酸激酶，在多种浸润性和转移性癌症中表达升高。它在肿瘤生长和多种细胞功能中起着核心作用[10]。FAK表达增加与癌症患者的不良预后相关[11]、[12]。因此，FAK被认为是一个潜在的新癌症治疗靶点[13]。
尽管FAK在许多致癌途径中起关键作用，但针对FAK的单一疗法在早期临床试验中并未取得成功[14]。研究表明，目前可用的FAK抑制剂可能仅干扰FAK的主要功能而非致癌功能，从而导致癌症治疗的效果不佳[15]。因此，最近的研究主要集中在将FAK抑制剂与其他治疗方式（如化疗、小分子靶向药物和免疫治疗）结合使用，以克服这些治疗的局限性。本文主要探讨了FAK在肿瘤发生和进展中的结构和功能作用，以及FAK抑制剂与其他疗法联合治疗NSCLC的协同治疗效果，并分析了其优缺点。
FAK的结构
FAK是一种非受体酪氨酸激酶，主要位于细胞外基质（ECM）与细胞质膜之间的粘附斑处，是参与多种关键信号通路转导的关键信号蛋白[16]。从结构上看，FAK是一种多结构域蛋白，由N端的粘附斑靶向结构域（FERM，包括ezrin、radixin和moesin结构域）、中央的激酶结构域和C端的粘附斑靶向结构域（FAT）组成
FAK在NSCLC中的生物学功能
作为信号转导的中心介质，FAK在许多细胞生理过程中起着关键的调节作用。除了参与细胞粘附和迁移外，FAK还与多种信号通路相互作用，协调细胞增殖、存活和信号转导等基本生理过程
FAK抑制剂的研究进展
近年来，针对FAK的研究在NSCLC和其他实体瘤的治疗方面取得了显著进展。作为细胞粘附信号传导和多种生存途径的中心节点，FAK不仅调控细胞迁移、增殖和肿瘤微环境（TME）的重塑，还在DNA损伤修复、免疫逃逸和靶向治疗耐药性的发展中起着关键作用。多项研究证实，FAK与多种致癌驱动因素密切相关
FAK靶向PROTAC的设计原理和优势
FAK靶向蛋白水解嵌合体（PROTACs）是一种基于三元设计策略的嵌合分子，包括一个小分子配体、一个连接子和一个E3连接酶配体[109]。这些化合物通过诱导FAK与E3泛素连接酶形成三元复合物，从而促进FAK的泛素化及其随后的蛋白酶体降解[110]。通常，FAK结合部分来自高亲和力的ATP竞争性抑制剂NSCLC中新兴的FAK靶向组合策略
FAK抑制剂具有多种优势，使其成为治疗NSCLC和其他多种恶性肿瘤的有希望的候选药物。然而，它们作为单一疗法的效果有限。这可能是因为FAK抑制剂主要通过干扰细胞粘附、迁移和增殖来发挥抗肿瘤作用，而不是像基于FAK的双靶点抑制剂和PROTAC降解剂那样直接针对致癌驱动因素。此外，抑制FAK相关的肿瘤外毒性
尽管对NSCLC中FAK的生物学和机制进行了广泛研究，但基于FAK的治疗在临床应用上仍面临挑战。由于FAK参与多种正常组织（包括内皮细胞、成纤维细胞和平滑肌）的细胞粘附和机械转导，因此其药理抑制或降解可能会引起肿瘤外毒性并扰乱组织稳态。小分子FAK抑制剂的一期试验最常报告的副作用是胃肠道反应我们团队在FAK抑制剂开发方面的贡献
我们团队系统研究了NSCLC中的FAK，揭示了其在肿瘤进展和药物耐药性中的关键作用。基于这些发现，我们开发了具有新型化学骨架的小分子FAK抑制剂，并证实了它们的强大抗肿瘤效果。这些研究不仅扩展了当前对FAK生物学的认识，还为下一代靶向治疗提供了坚实的基础。
结论
NSCLC仍然是全球癌症相关死亡的主要原因之一，这主要是由于其复杂的发病机制以及对化疗和靶向治疗的耐药性的出现。FAK因其参与关键的致癌过程而成为一个有吸引力的治疗靶点。尽管FAK抑制剂尚未获得监管批准，但多种抑制剂在临床前和早期临床试验中显示出良好的效果。这些结果表明其疗效有所提高
CRediT作者贡献声明
张一华：撰写——原始草稿、可视化、数据整理。卢迪：撰写——审阅与编辑。张丽英：研究。邵云娜：数据整理。严兆伟：撰写——审阅与编辑、资金获取。刘泽毅：撰写——审阅与编辑、资金获取。资助
本工作得到了中国国家自然科学基金（82073213）、江苏省自然科学基金（BK20251791）、江苏省第六批“333高层次人才培训项目”（2022–3-25–162）、江苏省医学重点学科（ZDXK202201）、苏州基础研究原创探索计划（SSD2024024和SSD2024036）、中国国际医学基金会（Z-2021–46-2503）以及苏州“科教强卫”计划的支持
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