针对FSP1-ACSL4轴的治疗性干预，通过诱导铁死亡（ferroptosis）机制，能够逆转对顺铂（cisplatin）具有耐药性的乳头状甲状腺癌（papillary thyroid carcinoma）的耐药性

《European Archives of Oto-Rhino-Laryngology》：Therapeutic targeting of the FSP1-ACSL4 axis reverses cisplatin resistance via ferroptosis induction in drug-tolerant papillary thyroid carcinoma

本研究探讨 FSP1 与 ACSL4 在 PTC cisplatin 耐药性及 ferroptosis 敏感性中的作用，发现抑制 FSP1 可诱导 ferroptosis，逆转耐药性。

　　

摘要

背景

顺铂耐药性仍然是治疗复发性或难治性乳头状甲状腺癌（PTC）的主要障碍。导致这种治疗失败的关键因素是耐药性持久细胞（DTP）的出现，这些细胞会进入一种可逆的静止状态以逃避化疗。铁死亡（一种依赖铁、由脂质过氧化驱动的细胞死亡形式）最近被认为是一种克服这种耐药性的策略。本研究探讨了铁死亡抑制蛋白-1（FSP1）及其与酰基辅酶A合成酶长链家族成员-4（ACSL4）之间的相互作用在调节PTC中对铁死亡敏感性和顺铂耐药性中的作用。

方法

研究了顺铂耐药的PTC组织和来自复发病例的原发性DTP细胞，并结合了体外DTP模型（8505 C和K1）。通过qPCR、免疫荧光和RNA-seq技术对FSP1和铁死亡标志物进行了分析。通过ACSL4敲低（shACSL4）和药理学FSP1抑制（iFSP1）（单独使用或与顺铂联合使用）来测试其功能相关性。使用细胞活力、GSH/GSSG、脂质ROS和Seahorse XF检测方法评估了铁死亡和代谢状态。

结果

耐药肿瘤和DTP细胞表现出显著的FSP1上调，并伴有ACSL4的抑制，形成了一个依赖于FSP1的FSP1高/ACSL4低的适应状态。单独使用iFSP1处理可引发明显的铁死亡、脂质过氧化物积累、线粒体去极化和代谢崩溃，从而显著恢复顺铂敏感性（p < 0.001）。相比之下，针对ACSL4并未带来额外的益处。

结论

FSP1作为一种代谢保护机制，在PTC中维持铁死亡耐药性和药物耐受性。抑制FSP1会破坏线粒体完整性并恢复铁死亡的敏感性，使FSP1成为消除耐药性持久细胞和逆转顺铂耐药性的有前景的治疗靶点。