《Frontiers in Physiology》：Immune-metabolic interactions shape the fibrotic landscape of diabetic kidney disease: emerging mechanisms and therapeutic prospects
糖尿病肾病（DKD）是导致终末期肾病（ESRD）的主要原因，其进展性的纤维化不能仅归因于高血糖诱导的氧化应激或肾小球高血压。越来越多的证据强调，代谢紊乱与免疫激活之间的双向相互作用——被称为免疫代谢相互作用——在驱动DKD进展中扮演着关键角色。
2 糖尿病肾病肾脏纤维化的病理生理机制与分期进展
DKD是ESRD的主要病因，肾脏纤维化是其核心病理特征。纤维化逐步损害肾小球、肾小管间质和血管的结构与功能，随着疾病进展导致不可逆的瘢痕形成和肾功能衰竭。关键的组织学改变包括肾小球基底膜（GBM）增厚、系膜基质扩张、肾小管萎缩和细胞外基质（ECM）过度积聚。
肾小球损伤是DKD最早且最特征性的变化之一。长期高血糖和代谢应激导致GBM增厚和系膜基质扩张，标志着纤维化的开始。高血糖微环境是进行性GBM增厚的主要诱导因素，其分子机制涉及ECM合成、ECM降解受损和异常的糖基化修饰。高血糖激活PI3K/Akt/mTOR信号通路，从而促进系膜细胞增殖并上调I型胶原、III型胶原和纤连蛋白的基因表达，最终导致其过度产生和积聚。
肾小管间质纤维化的特征是ECM异常积聚。成纤维细胞和肌成纤维细胞通过上皮-间质转化（EMT）和内皮-间质转化（EndoMT）被激活，导致I型和III型胶原的持续产生。微血管稀薄化和缺氧，由于管周毛细血管（PTCs）丢失和血流受损，激活HIF-1α信号，形成缺氧与纤维化的恶性循环。代谢和免疫失调进一步加剧病情，被破坏的免疫活动和代谢重编程驱动炎性细胞因子、趋化因子和促纤维化因子的持续释放。
最近的研究揭示，DKD中的纤维化并非一个简单的线性过程。相反，DKD通过几个不同的动态阶段进展。早期炎症阶段以急性免疫激活为特征，由持续高血糖、氧化应激和肾小球高滤过触发，所有这些都会损害内皮细胞和肾小管上皮细胞。这些受损细胞释放损伤相关分子模式（DAMPs），激活先天免疫系统。这导致单核细胞和巨噬细胞被招募到肾脏，并极化为促炎的M1表型。这些巨噬细胞释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和C-C motif趋化因子配体2（CCL2），进一步损害基底膜并启动ECM成分的早期积聚。
随着DKD进展，一个新的阶段出现，标志着从短期炎症向长期炎症的转变。此阶段的特点是免疫反应与代谢紊乱之间更强的相互作用。此时，巨噬细胞转变为M2表型，并开始分泌促纤维化因子如TGF-β1和血小板衍生生长因子（PDGF）。这些因子直接激活成纤维细胞和肌成纤维细胞，加速纤维化。同时，葡萄糖和脂质代谢失调以及线粒体功能障碍改变了免疫细胞的能量代谢，导致它们更依赖糖酵解，产生乳酸积累。这些代谢副产物作为信号调节免疫细胞行为，从而在代谢与免疫之间建立问题性连接。
在最后阶段，ECM稳态被破坏。ECM合成与降解之间的平衡丧失，基质金属蛋白酶（MMPs）与其组织抑制剂（TIMPs）的平衡出现显著紊乱。这种失衡导致ECM过度积聚，引起肾小管萎缩、微血管丢失，并最终导致不可逆的肾脏瘢痕形成。值得注意的是，这些阶段并非完全独立，而是相互重叠、相互加剧。在整个DKD进展过程中，肾脏纤维化表现出阶段特异性的临床特征和机制。
3 糖尿病肾病纤维化中的代谢-免疫串扰
在DKD中，系统性代谢紊乱和免疫炎症错综复杂地联系在一起。持续的高血糖、血脂异常和胰岛素抵抗导致葡萄糖、游离脂肪酸（FFAs）、支链氨基酸（BCAAs）、支链酮酸（BCKAs）、乳酸和琥珀酸在细胞内积聚。这些分子不仅作为能量底物，还作为触发炎症的信号分子。免疫细胞（特别是M1和M2巨噬细胞以及Th17细胞）被激活后，会释放诸如TNF-α、IL-1β和白细胞介素-6（IL-6）等细胞因子。这些炎症介质损害肾小管上皮细胞和内皮细胞中的线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）。随着氧化代谢减弱，细胞越来越依赖糖酵解，导致ATP产生效率低下、活性氧（ROS）过多以及有毒代谢中间体积累。这就形成了一个恶性循环：代谢功能障碍加剧免疫激活，而免疫激活又驱动进一步的代谢损伤。这种反馈循环加速了ECM沉积和纤维化。
3.1 微血管损伤与缺氧：纤维化的病理起始
DKD纤维化的发生始于肾脏小血管的损伤。持续的高血糖使GBM增厚，损害足细胞，并导致PTCs丢失。这些变化减少了氧气和营养物质的输送，为进行性组织损伤创造了条件。随着这些小血管的丢失和血流量减少，慢性缺氧状态形成。作为响应，HIF-1α信号通路被激活。
在DKD早期，HIF-1α激活作为一种保护肾组织的适应性机制。它调节细胞能量代谢并促进血管生成。在急性缺氧下，HIF-1α增加葡萄糖摄取并上调糖酵解酶，以在氧气不足的情况下维持能量生产。此外，它上调靶基因如促红细胞生成素（EPO）和血管内皮生长因子（VEGF），改善局部氧气供应并支持毛细血管再生。短期或适度的HIF-1α激活可以减轻缺血性和早期糖尿病肾损伤，表明在DKD急性期存在一个“代偿性保护窗口”。
然而，在慢性高血糖和长期缺氧下，持续的HIF-1α激活变得有害而非保护。肾小管上皮细胞中HIF-1α的持续稳定增加了细胞外基质修饰酶（如赖氨酰氧化酶LOX）的表达，促进EMT并增强细胞运动性，从而驱动肾小管间质纤维化。相反，在上皮细胞中基因敲除HIF-1α可显著减轻单侧输尿管梗阻（UUO）模型中的纤维化，并减少炎症细胞浸润和胶原沉积。此外，慢性缺氧不仅使炎症持续存在，还吸引促纤维化祖细胞并损害干细胞再生能力。这些综合效应加速了间质瘢痕形成，导致肾功能逐渐丧失。因此，HIF-1α在DKD中扮演双重角色：在急性损伤期间保护肾组织，但在长期应激下促进炎症和纤维化。这种“两阶段效应”凸显了缺氧信号在DKD不同阶段的复杂行为，并表明在特定时间点调整HIF-1α活性可能具有治疗潜力。
3.2 缺氧诱导的代谢重编程：免疫放大的能量基础
缺氧微环境显著破坏细胞能量代谢，驱动代谢重编程，从而维持免疫激活和炎症。在慢性高血糖和低氧条件下，内皮细胞上调细胞间粘附分子-1（ICAM-1）和血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）的表达。这些粘附分子促进单核细胞在肾组织中的附着、迁移和浸润，放大了局部炎症反应。在糖尿病模型中，ICAM-1缺陷或抑制ICAM-1/LFA-1相互作用可显著减少巨噬细胞积聚并减轻肾脏炎症。这些发现突出了粘附分子介导的免疫招募是DKD相关免疫激活的关键早期事件。
肾脏活检研究表明，巨噬细胞是DKD所有阶段（从早期到晚期）中主要的浸润免疫细胞。CD4+T细胞——特别是Th1和Th17亚群——以及活化的B细胞也显著增加。这些免疫细胞的异常存在和活性与蛋白尿的严重程度以及肾功能进行性下降密切相关。
在这些浸润的免疫细胞中，巨噬细胞扮演核心角色。M1巨噬细胞主要依赖糖酵解进行快速的ATP生产，支持细胞因子分泌和炎症反应。HIF-1α激活己糖激酶2（HK2）以促进糖酵解，诱导IL-6、IL-1β和TNF-α的分泌，并加剧肾小球肥大和肾小管损伤。相比之下，M2巨噬细胞主要依赖OXPHOS和脂肪酸氧化。在慢性刺激下，M2巨噬细胞转变其表型，并开始释放促纤维化介质如TGF-β1和PDGF，促进组织重塑和纤维化。代谢中间体也在此过程中充当关键调控信号。例如，琥珀酸激活其受体SUCNR1，驱动M2巨噬细胞极化并增强促纤维化分子（包括PDGF和结缔组织生长因子CTGF）的表达。相反，乳酸稳定HIF-1α并驱动巨噬细胞向促炎表型发展。此外，源自肾小管上皮细胞的外泌体可以稳定巨噬细胞中的HIF-1α，增强糖酵解通量并加剧炎症和纤维化反应。
T细胞也深受其代谢状态的影响。Th17细胞主要依赖糖酵解来支持增殖和白细胞介素-17（IL-17）的产生，IL-17是一种驱动肾小管炎症并刺激ECM合成的细胞因子，从而促进肾脏纤维化。相比之下，调节性T细胞（Tregs）依赖脂肪酸氧化来维持其免疫抑制功能。在DKD中，Tregs的代谢紊乱损害其功能，导致Th17/Treg比率升高并破坏免疫稳态，从而使慢性炎症持续存在。
其他免疫细胞在DKD中也扮演重要角色。树突状细胞（DCs）在高葡萄糖条件下成熟，释放炎性细胞因子并上调激活其他免疫细胞的分子。此外，B细胞产生有害抗体和异常细胞因子，加剧足细胞损伤并增加肾组织炎症。
足细胞损伤和丢失是DKD进展中的关键事件，驱动肾脏纤维化。高血糖诱导的慢性微炎症触发足细胞坏死性凋亡，激活关键蛋白如TNF-α和p-MLKL，并形成RIPK1/RIPK3/MLKL信号轴。该轴进一步放大炎症和损伤，促进ECM沉积，并激活TGF-β1/Smad信号通路，后者在肾脏纤维化中起关键作用。此外，JAML/SIRT1信号通路是肾脏脂质代谢的核心，与足细胞功能密切相关。该通路在DKD中的失调导致肾脏异常脂质积聚，加剧足细胞功能障碍和肾损伤。
总之，缺氧诱导的免疫代谢重编程是连接环境应激与免疫系统过度激活的关键环节。
3.3 高血糖-肠道菌群-胆汁酸轴：代谢-免疫串扰的系统性放大与反馈
持续高血糖仍是DKD的主要病理驱动因素。在长期高血糖期间，肾小球和肾小管上皮细胞产生更多晚期糖基化终末产物（AGEs）和ROS。这些物质与AGEs受体（RAGE）结合，触发NF-κB信号激活。结果，IL-1β、TNF-α和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等炎症介质水平升高，促进单核细胞和巨噬细胞向肾脏结构浸润。同时，高葡萄糖条件增强Toll样受体（TLR）信号，特别是通过TLR4-髓样分化初级反应蛋白88（MyD88）-NF-κB通路，进一步放大炎症并加剧肾损伤。
除了局部肾脏效应，高血糖和胰岛素抵抗通过肠道菌群介导的免疫调节破坏全身脂质代谢并触发炎症。DKD患者常出现肠道菌群失调，其特征是微生物多样性减少以及有益菌和致病菌之间失衡。例如，志贺氏菌属的增加损害肠道屏障完整性，导致“肠道渗漏”表型。这种损伤允许肠道微生物的脂多糖（LPS）进入血液，诱导代谢性内毒素血症。循环中的LPS与巨噬细胞上的TLR4相互作用，触发IL-6和IL-1β的释放，从而维持慢性低度炎症状态。临床和实验研究一致显示血清LPS水平、尿白蛋白排泄和肾纤维化严重程度之间存在正相关。这些发现表明，肠源性内毒素血症直接导致DKD中的肾损伤和纤维化进展。此外，肠道菌群调节的氧化应激和炎症反应现被认为是肾纤维生成的关键因素，加强了肠道-肾脏轴在DKD进展中的作用。
机制上，此过程与先天免疫调节密切相关。线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）在维持肠道屏障功能和防止内毒素泄漏方面起关键作用。当MAVS信号受损时，全身炎症和代谢功能障碍恶化，加速DKD进展。
肠道菌群失调深刻影响胆汁酸代谢，成为连接代谢和免疫调节的关键环节。失衡的微生物群落改变胆汁酸转运蛋白的表达并改变胆汁酸池的组成，破坏正常的信号传导和稳态。异常的胆汁酸谱——特别是12α-羟基化胆汁酸比例增加——可以抑制法尼醇X受体（FXR）和G蛋白偶联胆汁酸受体TGR5的活性。这些通路的抑制加剧全身和肾脏胰岛素抵抗，促进脂质积聚，并创造有利于肾纤维化的代谢环境。这些改变反映了肠道衍生代谢物、氧化应激和肾脏炎症之间的相互作用。细胞间串扰在局部纤维化微环境内形成调控网络。值得注意的是，肠-肾轴在此网络中起关键作用：DKD患者尿液和血浆中不对称二甲基精氨酸（ADMA）水平升高，肠道菌群代谢可能影响ADMA水平。一项针对2型糖尿病的前瞻性研究（包括亚洲和欧洲队列）进一步支持了肠-肾轴的核心作用，显示肠道衍生的甲胺代谢物与进展至肾衰竭显著相关。这确立了肠道菌群衍生的代谢产物可直接驱动DKD恶化。此外，肠道菌群衍生的尿毒症毒素与DKD患者的心血管死亡率密切相关，将肠-肾轴的病理影响从肾纤维化扩展到全身性心血管损伤。一项2型糖尿病代谢组的系统综述和荟萃分析加强了这种联系，证明了DKD、心血管疾病（CVD）和糖尿病视网膜病变之间共享的血液代谢特征，将肠-肾轴定位为糖尿病多器官并发症的关键介质。
实验研究表明，激活FXR——使用激动剂如GW4064——可以减轻高葡萄糖诱导的损伤。在人系膜细胞中，FXR激活通过下调脂肪细胞因子内脂素来减少炎症、ECM沉积和异常细胞增殖。在动物研究中，db/db小鼠中FXR激活减缓了糖尿病肾病的进展。这些发现突出了FXR信号通路的抗纤维化和抗炎潜力。最近的文献计量分析将“肠-肾轴”、短链脂肪酸（SCFAs）、益生菌、肠道屏障、炎症和肾纤维化确定为肠道菌群与CKD领域的核心研究领域，进一步支持肠道菌群失调在CKD和DKD进展中的关键作用。
肠道菌群失调改变胆汁酸受体的表达并破坏胆汁酸衍生代谢物的平衡。异常的胆汁酸谱通过TLR2/NF-κB信号通路促进促炎M1巨噬细胞极化，导致IL-1β和TNF-α等细胞因子的释放，进一步加剧炎症。相反，次级胆汁酸（如石胆酸衍生物3-oxoLCA和isoalloLCA）水平降低，扰乱了Tregs和Th17细胞之间的平衡。这种失衡有利于Th17细胞扩增并增加IL-17、IL-21和IL-22的分泌。这些变化促成了慢性炎症和促纤维化的肾脏微环境。这些免疫代谢后果与最近的研究结果一致，表明肠道衍生代谢物如何调节Treg/Th17分化并影响肾纤维化。
总之，高血糖-肠道菌群-胆汁酸轴是DKD中代谢-免疫相互作用的有效系统性放大器和反馈调节器。高血糖诱导的肠道菌群失调、肠道屏障破坏、内毒素血症和胆汁酸信号失衡共同加剧氧化应激、慢性炎症和肾纤维化。靶向该轴——通过恢复屏障完整性、 normalize 胆汁酸组成和选择性激活FXR/TGR5——可能有助于打破代谢炎症和纤维化重塑的恶性循环，为DKD提供有前景的治疗策略。
3.4 线粒体损伤：点燃肾脏纤维化的炎症驱动
DKD的纤维化进程深受线粒体的影响，线粒体是能量代谢和免疫信号的主要场所。慢性高血糖通过抑制OXPHOS和降低电子传递链效率来损害线粒体功能。这种功能障碍破坏了细胞能量平衡，导致过量的ROS产生和ATP生成不足。线粒体动力学紊乱和BNIP3介导的线粒体自噬缺陷导致ROS产生增加，从而激活ROS-P53-Bax/Bcl-2通路。P53蛋白的稳定上调促凋亡蛋白Bax并下调抗凋亡蛋白Bcl-2，从而促进肾小管凋亡和炎症。通过释放DAMPs，这种线粒体功能障碍不仅减少了肾小管上皮细胞的能量供应，还触发了无菌性炎症。值得注意的是，高葡萄糖水平导致新型DAMP高迁移率族核小体结合蛋白1（HMGN1）显著上调。HMGN1激活TLR4/MyD88/NF-κB信号通路，导致炎性细胞因子合成和巨噬细胞浸润，进一步加剧肾小管损伤并加速纤维化。抑制HMGN1可显著减轻这些病理变化，表明由线粒体功能障碍引起的DAMP释放是连接纤维化进展、先天免疫激活和代谢应激的关键环节。潜在的抗纤维化干预包括抑制MFF/Drp1介导的过度线粒体分裂、通过干扰CERS6-神经酰胺-PINK1轴恢复线粒体自噬、或上调circAASS表达以增强线粒体质量控。然而，这些调控靶点之间的具体分子相互作用及其临床适用性需要进一步研究。
浸润的免疫细胞是代谢-免疫相互作用的另一个关键部位，其功能极化直接受线粒体代谢的影响。巨噬细胞尤其易受这些变化的影响。响应炎症应激和高血糖，它们的代谢从OXPHOS转变为糖酵解。为了满足增加的能量需求，这种转变伴随着葡萄糖转运蛋白（包括GLUT1）表达的上调。这种代谢变化决定了巨噬细胞的极化，依赖糖酵解的巨噬细胞采用促炎M1表型，而依赖OXPHOS和脂肪酸氧化的巨噬细胞表现出促纤维化M2表型。
除了巨噬细胞，其他免疫细胞，特别是中性粒细胞，在其致病作用中也受线粒体功能障碍的影响。研究表明，中性粒细胞响应内毒素或高葡萄糖刺激上调ICAM-1，增强其吞噬活性并增加ROS产生。相反，ICAM-1的缺失削弱了这些效应器功能，突出了线粒体ROS（mtROS）在中性粒细胞激活中的关键作用。无菌性炎症由中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的形成驱动，而过量的mtROS促进了这一过程。DKD患者和动物模型均表现出显著更高的NETs水平，NETs破坏肾小球内皮屏障并激活NLRP3炎症小体。这导致IL-1β和IL-18的释放以及胶原沉积增加。药理学抑制NET形成，使用诸如PAD4抑制剂或DNase I降解NETs，可减少内皮功能障碍和肾损伤。这些发现突出了NETs在线粒体氧化应激与DKD肾纤维化进展关系中的关键作用。
线粒体-内质网接触位点（MAMs）的功能障碍在超微结构水平上加剧代谢应激并破坏钙稳态。这种功能障碍促进纤维化反应并增加巨噬细胞中NLRP3炎症小体的激活。MAM功能障碍是DKD中代谢应激与炎症之间的一个关键联系。在正常情况下，MAMs通过调节内质网和线粒体之间的钙（Ca2+）转移来维持细胞能量平衡。然而，在高血糖环境中过度的MAM形成导致氧化应激和线粒体Ca2+超载。这些变化通过激活NLRP3炎症小体和触发无菌性炎症来加速疾病进展。在足细胞中，持续的NLRP3激活加速肾小球硬化，破坏自噬平衡，并刺激caspase-1介导的IL-1β释放，显著影响DKD进展。另一方面，当瞬时受体电位通道TRPV1被激活时，过度的MAM形成受到抑制，并且从内质网到线粒体的Ca2+转移受到限制。这种激活通过AMPK–Fundc1信号通路恢复线粒体稳态，减轻肾纤维化和足细胞损伤。总之，MAM–Ca2+–NLRP3轴可能是驱动DKD发生和进展的代谢-免疫相互作用的关键结构基础。
3.5 表观遗传重编程：代谢-免疫串扰中的记忆机制
DKD中的代谢紊乱导致持续的表观遗传重编程，建立了一种“代谢-炎症记忆”，使纤维化持续存在并改变免疫细胞活性。在此过程中，代谢中间体充当关键的表观遗传修饰剂。例如，高血糖条件下过量的琥珀酸抑制组蛋白去甲基化酶，维持促炎基因位点的超甲基化，并将巨噬细胞锁定在持续的M1表型。相反，α-酮戊二酸通过促进DNA去甲基化和鼓励巨噬细胞极化为修复性M2表型来促进组织修复和炎症消退。此外，降低的NAD+水平损害SIRT1的脱乙酰酶活性，加剧炎症并导致持续的NF-κB激活。
慢性高血糖还增加DNA甲基转移酶1（DNMT1）的表达，后者通过启动子甲基化使mTOR通路的负调控因子沉默。在免疫细胞中，这导致代谢-炎症记忆和慢性mTOR激活，推进纤维化，破坏T细胞平衡，并促进细胞因子产生。靶向此通路的治疗潜力通过使用DNMT抑制剂（如5-Aza）得到证明，5-Aza有助于恢复免疫稳态。
最近的研究结果进一步支持了这一概念。在DKD中，糖酵解酶PFKFB3上调，增强乳酸生产，乳酸作为组蛋白乳酸化的底物。这种修饰增加了NF-κB通路基因（如Ikbkb, Rela, Relb）启动子处的H4K12la标记，直接触发其转录并维持免疫细胞浸润和炎症信号。巨噬细胞也经历类似的乳酸化，H3K18la修饰促进炎症基因（如TNF-α和IL-6）的长期表达。这种机制通过使慢性炎症持续存在而促进DKD进展。这些结果表明，乳酸驱动的表观遗传重塑在各种细胞类型中建立了长期的“免疫记忆”，即使在初始代谢应激消退后仍维持纤维化和炎症。
此外，N6-甲基腺苷（m6A）修饰已成为免疫代谢和炎症中的重要调控机制，尽管在DKD中的研究仍然有限。目前的证据表明，METTL3依赖的m6A甲基化促进肾纤维化。生物信息学分析已鉴定出m6A相关生物标志物，如CTSS和CD53，它们与DKD中的免疫细胞浸润密切相关。然而，m6A修饰、巨噬细胞极化和代谢调控之间的直接联系仍不清楚。最近的研究表明，ATP依赖性染色质重塑影响染色质可及性，在慢性高血糖或代谢应激下维持促纤维化基因的激活。这种持续的“开放染色质”状态创造了一种类似记忆的纤维化易感性，为未来研究DKD中代谢-免疫串扰的表观遗传机制指出了一个有前景的方向。
4 靶向免疫代谢串扰的治疗策略
4.1 代谢靶向疗法
线粒体功能障碍是DKD肾纤维化的一个关键因素，促使人们越来越关注旨在恢复能量代谢的治疗策略。线粒体保护剂，如MitoQ、CoQ10和SS-31，可减少mtROS产生并恢复膜电位，从而减轻肾小管和内皮细胞损伤，支持线粒体和细胞恢复。此外，调节能量代谢的物质显示出有前景的治疗潜力。例如，AMPK激活剂二甲双胍增强脂肪酸氧化同时抑制糖酵解，有助于平衡细胞能量水平并减少氧化应激。SIRT1激活剂，如白藜芦醇，通过去乙酰化PGC-1α来促进其活性，这不仅刺激线粒体生物发生和功能恢复，还影响脂质代谢并减少炎症信号。HIF稳定剂，如enarodustat和FG-4592，也值得注意。这些化合物增强肾脏能量代谢，减少氧化应激，并抑制巨噬细胞浸润和细胞因子产生，有助于减轻早期肾损伤并可能预防促纤维化信号通路的激活。
代谢干预不仅靶向肾脏，还通过肠-肾轴发挥全身效应。研究表明，某些物质，如二甲双胍、SGLT2抑制剂、吡非尼酮和各种天然多糖，可以重塑肠道菌群，以有益的方式改变其代谢活性。这些变化有助于恢复免疫和代谢功能之间的平衡，减少炎症，并保护肾脏免受损伤。小分子调节剂，如乳酸脱氢酶（LDH）抑制剂和SUCNR1拮抗剂，直接影响免疫细胞代谢。这可以增强肾小管功能，减少局部炎症，并有助于恢复代谢平衡。虽然当前研究仍处于早期阶段，但这些策略显示出显著前景，突出了开发DKD代谢-免疫干预措施的新潜在靶点。
4.2 免疫靶向疗法
针对免疫信号通路的干预主要旨在减少炎症、恢复免疫系统平衡和调节免疫细胞活性。在这些通路中，C-C趋化因子受体CCR2和CCR5在招募单核细胞和巨噬细胞方面起关键作用。这些受体的过度激活与糖尿病相关炎症密切相关。双重CCR2/CCR5拮抗剂，如MK-0812和PF-04634817，有效减少促炎M1巨噬细胞的浸润并促进M2巨噬细胞的极化，减轻组织炎症并改善胰岛素抵抗。在一项涉及DKD患者的II期临床试验中，PF-04634817与标准疗法（ACEI/ARB）联合使用时显著降低了白蛋白尿水平。尽管总体效果中等，但治疗被认为是安全的。这些发现突出了CCR2/CCR5轴作为DKD免疫调节的一个有前景的靶点。
除了药物干预，基于细胞的疗法在恢复免疫稳态方面具有显著潜力。人胎盘间充质干细胞（PMSCs）激活程序性死亡蛋白1/程序性死亡配体1（PD-1/PD-L1）信号通路，重新平衡Th17和Treg群体，并抑制促炎细胞因子如IL-17A和IL-1β。这些作用显著改善了DKD大鼠模型的肾功能并减少了组织病理学损伤。
此外，表观遗传调控为免疫调节提供了一种新的治疗方法。在DKD中，DNA甲基转移酶DNMT3B的过表达通过甲基化并使Wnt通路抑制剂SFRP5沉默来促进ECM积聚和肾纤维化。这种沉默激活了Wnt/β-catenin信号级联，驱动纤维化进展。用去甲基化剂5-Aza治疗可逆转这些表观遗传变化，减少ECM沉积和炎症，并减缓DKD进展。
总体而言，免疫靶向疗法不仅通过抑制炎症小体激活和促炎细胞因子释放来减轻组织损伤，还通过重塑免疫微环境来恢复代谢平衡。这些双重效应为开发DKD中整合的免疫代谢干预措施提供了理论基础和实践依据。
4.3 整合的免疫代谢疗法
针对代谢和免疫通路两者的联合疗法代表了一种治疗DKD的有前景的新方法。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs），如司美格鲁肽和利拉鲁肽，在几项大型心血管结局试验（包括SUSTAIN-6、LEADER和AMPLITUDE-O）中显示出除降糖外明显的肾脏保护作用。这些药物使尿白蛋白排泄减少约24%，减缓估计肾小球滤过率（eGFR）年下降率0.3–0.9 mL/min/1.73 m2，并对基线eGFR值低于60 mL/min/1.73 m2的患者提供更大益处。机制上，GLP-1RAs增强葡萄糖和脂质代谢，同时抑制促炎细胞因子如TNF-α和IL-1β的释放。它们还促进M2巨噬细胞极化并减少MCP-1表达，减轻肾脏炎症和纤维化。此外，GLP-1RAs显著改善体重控制和胰岛素敏感性，这有助于减轻肥
