《Annals of Clinical and Translational Neurology》：Clinically Relevant Outcome Measures in Women With Adrenoleukodystrophy
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本综述系统梳理了用于评估女性肾上腺脑白质营养不良（ALD）患者疾病表现的临床结局指标（COA），重点探讨了成人ALD临床症状量表（AACS）、扩展残疾状况量表（EDSS）、国际不宁腿综合征研究组评定量表（IRLS）等工具在区分无症状与有症状患者、监测疾病缓慢进展方面的应用与局限。文章指出，针对女性ALD患者（其核心表型为脊髓神经病变）的特异性COA仍显不足，未来研究需结合患者报告结局（PROs）和客观生物标志物（如C26:0-lysoPC），以推动针对这一罕见病患者群体的有效疗法开发。
摘要
肾上腺脑白质营养不良（Adrenoleukodystrophy, ALD）是一种罕见的X连锁遗传性过氧化物酶体病，由X染色体上的ABCD1基因致病性变异引起。虽然最严重的中枢神经系统和肾上腺并发症通常仅影响男性患者，但大多数女性携带者在成年期会出现脊髓神经病变（myeloneuropathy）症状。本范围综述旨在：（1）识别并回顾已用于评估女性ALD患者疾病表现的临床相关评估量表；（2）为进一步研究的关键目标提供建议。
1 引言
ALD的临床进展差异很大。作为一种X连锁遗传病，ALD在多年间被视为仅影响男性的疾病，而女性则被称为“携带者”。然而，ALD的诊断和神经系统症状的出现会对女性的个人健康、功能、生育决策和家庭生活造成显著负担。女性患者的神经系统症状通常在中老年出现，且进展较男性缓慢。目前尚无明确的治疗方法，因此对症管理是主要手段。为有效监测潜在疗法，需要灵敏、准确的结果指标来评估女性的疾病进展和治疗反应。
2 方法
本文进行了文献检索，以识别与受ALD影响的成年女性相关的研究，方法符合系统评价和Meta分析优先报告条目（PRISMA）范围综述扩展清单提供的指南。最终检索得到6篇符合纳入标准的文章。
3 结果
3.1 文献检索结果
初步检索共识别出6篇相关文章，所有已发表研究均聚焦于成年女性（>18岁），并进一步分为无症状组和有症状组。
3.2 临床结局评估
这6项研究均使用了临床医生完成或患者报告的临床结局评估（COA）来捕捉疾病进展及其对研究患者的影响。
3.3 神经功能损害
3.3.1 成人ALD临床症状量表（AACS）
AACS是一种疾病特异性的COA，用于评估成人ALD患者的神经功能损害。一项研究报告了来自一个女性队列（n= 32）的纵向AACS数据，发现年龄是ALD进展的最显著预测因子，在生命第三个或第四个十年之后，疾病进展速率量化为每年0.24 AACS点。但AACS包含的“大脑功能”领域对于脑部受累风险极低的女性患者可能不相关。
3.4 残疾状况和运动功能
3.4.1 学术医学中心线性残疾量表（ALDS）
ALDS是衡量慢性病患者身体残疾的有效临床工具。一项横断面研究发现，有症状女性的ALDS评分显著低于无症状女性。然而，在约8年的随访后，未观察到ALDS评分的显著变化。
3.4.2 扩展残疾状况量表（EDSS）
EDSS评分范围从0到10，分数越高表示残疾越严重。在同一个荷兰队列中，基线时有症状和无症状女性的EDSS评分存在差异。在包括基线和随访评估的女性中（n= 34），EDSS显示出显著的纵向变化，而ALDS则没有。鉴于其更高的敏感性，EDSS在显示自然史进展方面可能比ALDS更有用。
3.5 感觉运动障碍
3.5.1 国际不宁腿综合征研究组评定量表（IRLS）
不宁腿综合征（RLS）的特征是在休息时尤其有移动双腿的冲动。研究发现，有症状的ALD女性比无症状女性的IRLS总分更高，表明RLS更严重。
3.6 脊髓病变
3.6.1 日本骨科协会（JOA）评分和进行性脊髓病变严重程度评分系统（SSPROM）
JOA评分和SSPROM都是脊髓病变量表。一项研究发现，与无症状女性相比，有症状组年龄显著更大，且JOA和SSPROM评分更低，表明残疾更重。估计JOA评分在疾病发作时为16.6分，平均每年下降0.42分。SSPROM评分在疾病发作时估计平均值为96.5分，平均每年下降1.87分。
3.7 生活质量和心理健康
简短表格（36）健康调查（SF-36）是一种广泛使用的自评问卷，用于测量与健康相关的生活质量。一项大型队列研究（n= 180）强调，有症状女性在所有SF-36子量表上报告的健康相关生活质量均显著低于无症状女性。除了SF-36，这项大型队列研究还使用自评量表评估了广泛的身体和心理健康结局，提供证据表明有症状女性经历了更严重的抑郁、疲劳、睡眠中断、性功能障碍和疼痛干扰症状。
4 讨论
本范围综述概述了观察性研究中用于研究无症状和有症状女性不同经历以及描述疾病随时间进展的COA。一个理想的COA应能捕捉疾病进展引起的身体、神经或社会功能变化，并在可行的监测窗口内捕捉变化。
4.1 未来研究的关键目标
4.1.1 关注对患者重要的问题
2022年以患者为中心的药物研发（PFDD）会议确定平衡问题、失禁、步态改变和痉挛是成年ALD患者最关心的问题。未来的研究需要优先考虑能够捕捉这些以患者为中心的症状的COA。
4.1.2 确定每个COA适用的时间尺度
自然史研究应采用纵向设计，以确定每个COA可能适用的时间尺度。功能性结局如EDSS和SSPROM也已在男性ALD患者中进行了评估以追踪疾病进展。然而，与女性类似，即使在有症状的男性中，观察到的变化也很小。使用这些量表时，希望有超过5年的更长随访期。
4.1.3 研究可能预测长期结局的客观指标和生物标志物
尽管本文仅关注临床评定量表，但评估生理或功能的客观指标也可能有助于结局评估。姿势摇摆和步态等标志物对男女ALD患者都是重要的定量评估，应继续纳入未来研究。识别影像学或血液生物标志物也可能作为替代结局指标，预测长期结局。
4.1.4 研究药物疗法对症状管理的疗效
药物管理对女性ALD患者的影响尚未得到系统研究。有些有症状的女性报告未接受慢性管理，如针对痉挛或膀胱功能障碍的药物。需要进行用药核对，并评估根据个体是否接受针对特定症状的药物治疗，评估结果可能有何不同。
4.1.5 研究非药物干预的疗效
非药物干预可以帮助患者管理身体健康和心理健康症状。低风险、低成本的物理治疗方式值得进一步探索。此外，在诊断后引入ALD支持网络以及围绕各种主题（包括生育选择、养育患有ALD的孩子以及对未来的不确定性）提供心理社会支持，可以更好地满足患者的社会和情感需求。
5 结论
本范围综述概述了已发表研究中使用的临床评定量表，其中许多能够区分无症状和有症状的ALD女性。由于进展缓慢且患者群体少、地域分散，识别导致ALD疾病进展的因素具有挑战性。结局指标不仅应具有特异性、可重复性和纵向敏感性，还应针对疗法预期解决的特定症状。EDSS和IRLS可能具有足够的潜力区分有症状和无症状女性，尽管它们可能只能捕捉多年期间的缓慢、长期进展。未来的研究可以通过进一步确认这些COA的有效性、确定可在更短时间尺度上测量的客观相关性，并关注药物和非药物干预在支持ALD女性中的作用来积累动力。
