《Laboratory Investigation》：Clonal Progression of a DNA Polymerase Epsilon-Mutant Endometrial Cancer With Immune Evasion Characteristics and Metastasis
编辑推荐：
本研究针对一例肾移植术后罕见发生快速进展并转移的POLE突变子宫内膜癌，通过多组学分析揭示了在免疫抑制背景下肿瘤通过POLE功能丧失及BRAF V600E/PIK3CD通路激活实现免疫逃逸的克隆进化轨迹，为移植受者肿瘤个体化治疗提供新视角。
在器官移植医学不断进步的今天，肾移植受者因长期使用免疫抑制剂，面临恶性肿瘤高发风险。尽管DNA聚合酶ε（POLE）突变型子宫内膜癌通常表现为早期病变且预后良好，但近期一例肾移植术后患者的POLE突变肿瘤却出现快速腹膜转移的罕见病例，打破了既往认知。这一反常现象促使研究团队深入探索免疫抑制状态下POLE突变肿瘤的恶性进化机制。
为揭示这一特殊临床现象背后的分子逻辑，研究团队整合组织病理学、免疫组化、新一代测序（NGS）及RNA测序技术，对原发灶和转移灶进行多维度解析。研究发现，原发与转移病灶共享17个体细胞突变，证实同源关系，但进化路径出现分叉。基因表达谱显示肿瘤微环境呈现CD8+T细胞浸润不足和干扰素γ信号减弱的特点，属于"免疫荒漠"表型。进一步克隆进化分析表明，POLE p.S297F突变在原发灶中驱动超突变表型，而转移灶则出现POLE突变丢失，同时激活BRAF V600E/PIK3CD通路，最终导致肿瘤进展和免疫逃逸。
关键技术方法概述
本研究纳入1例肾移植后发生POLE突变子宫内膜癌伴腹膜转移的患者样本，采用免疫组化检测肿瘤标志物表达，通过769基因Panel进行NGS测序（平均测序深度7,580X-9,809X），利用RNA测序进行肿瘤微环境评分及免疫细胞浸润分析，并应用LICHeE算法构建克隆进化树。
研究结果
组织病理学形态
原发子宫内膜癌呈现不规则分支状融合腺体结构，约5%区域为实性片状生长，细胞核异型性从轻度到高度渐进性改变。腹膜转移灶则表现为复杂乳头状结构伴高级别细胞学 atypia，形态与原发灶实性区域高度相似。
免疫组化染色结果
原发灶腺体区域ER、PR阳性，实性区域p53强阳性（40%）；转移灶p53弥漫强阳性但ER/PR完全缺失，Ki-67增殖指数达60%，提示去分化特征。
NGS检测分析
原发灶携带POLE p.S297F等36个突变，转移灶保留PTEN、RB1等17个共享突变但丢失POLE突变，新获得BRAF V600E突变。肿瘤突变负荷（TMB）原发灶27.07 mut/Mb，转移灶降至19.59 mut/Mb。
GEP与TME分析
T细胞炎症基因表达谱（GEP）评分-1.6（阈值6.7），微环境分型为"免疫荒漠"，提示免疫检查点抑制剂应答可能性低。
克隆进化分析
系统进化树显示原发与转移灶源自PTEN/RB1突变共同祖细胞，转移灶通过POLE突变丢失和BRAF/PIK3CD激活实现谱系分化。
结论与讨论
本研究首次描绘了免疫抑制背景下POLE突变子宫内膜癌的克隆进化图谱：在移植受者免疫监视功能受损的情况下，高TMB未能引发有效抗肿瘤免疫，反而加速克隆多样性；转移过程中肿瘤通过舍弃POLE超突变表型、激活替代信号通路（BRAF V600E/PIK3CD）实现免疫逃逸。该发现不仅解释了此类病例的侵袭性临床过程，更提示移植受者肿瘤需要特异性监测策略，并为免疫抑制人群的精准肿瘤治疗提供理论依据。论文发表于《Laboratory Investigation》杂志。
