《Frontiers in Oncology》：Dinutuximab beta versus historical controls in the treatment of relapsed neuroblastoma: unadjusted and adjusted indirect comparisons
编辑推荐：
本研究通过间接比较方法评估了Dinutuximab beta（dB）在复发神经母细胞瘤（NBL）维持治疗中的生存获益。分析显示，与未接受免疫治疗的历史对照组相比，dB（含/不含IL-2）可显著延长总生存期（OS）（HR=0.43-0.53，p<0.01），且倾向评分加权后结果稳健。研究为缺乏直接对照的免疫治疗方案提供了高级别循证依据。
引言
神经母细胞瘤（NBL）是起源于神经母细胞的恶性肿瘤，90%病例发生于5岁以下儿童，高峰发病年龄为出生后第二年。原发性肿瘤常见于腹膜后区、后纵隔、颈部或骨盆，临床症状因病灶位置而异，可表现为腹部包块、骨痛、眼球周围肿胀等。高危神经母细胞瘤（HR-NBL）患者即使达到缓解，仍有约半数出现复发，中位复发时间为13.2个月，首次复发后5年总生存率（OS）仅为20%。
GD2作为一种广泛表达于NBL细胞表面的双唾液酸神经节苷脂，成为抗GD2单克隆抗体的关键靶点。Dinutuximab beta（dB）是靶向GD2碳水化合物结构域的人鼠嵌合IgG1抗体，通过补体依赖和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用杀伤肿瘤细胞。与SP2/0细胞生产的抗GD2抗体（如Dinutuximab）相比，dB由中国仓鼠卵巢（CHO）细胞生产，不含Galactose-alpha-1,3-Galactose表位，过敏反应风险更低。目前dB是欧洲药品管理局唯一批准用于新诊断及复发NBL维持治疗的抗GD2抗体。
材料与方法
研究设计为无锚定间接比较，纳入3项dB研究（APN311-202、APN311-304、APN311-303）的个体患者数据（IPD）及两个历史对照队列（意大利神经母细胞瘤登记库INBR和HR-NBL-1/SIOPEN研究的R1对照组），共涵盖144例dB治疗患者和82例对照组患者。通过统一入组标准筛选人群，并采用倾向评分（PS）重加权平衡基线预后因素（如诊断年龄、MYCN状态、INSS分期等）。OS起点定义为dB治疗开始日（试验组）或复发后269天（对照组，基于APN311-202中复发至治疗的中位时间）。统计分析包括未调整Cox模型和PS加权调整模型。
结果
未调整分析显示，dB治疗组OS显著优于对照组（风险比HR=0.43，95%置信区间CI：0.31–0.79，p<0.001）。PS加权后，dB仍显著降低死亡风险（HR=0.53，95% CI：0.35–0.79，p=0.002）。Kaplan-Meier曲线从随访早期即呈现分离趋势。敏感性分析（如排除IL-2、分亚组评估）结果与主分析一致。多变量Cox模型进一步验证dB治疗与死亡风险降低49%相关（调整后HR=0.51，p<0.001）。
讨论
本研究首次通过大规模IPD间接比较证实dB在复发NBL维持治疗中的生存获益。尽管存在诊断年代差异（对照组多为2009年前确诊，dB组含49%2009年后确诊患者）和部分基线数据缺失（如诱导治疗反应、ALK状态）等局限，但通过PS加权有效平衡已知混杂因素。结果与既往研究一致：Mueller等报道dB组3年生存率较历史对照翻倍（54% vs 26%），Wex等报告HR为0.43–0.56。抗GD2疗法在HR-NBL一线治疗中的生存获益（如SIOPEN研究5年OS提升14%）进一步支持其机制普适性。
dB长期输注（LTI）模式（10天方案）可能贡献显著疗效，其疼痛及严重不良事件发生率低于短程输注。尽管无法排除既往抗GD2暴露对疗效的影响，但本研究结果显示的显著HR降低提示dB在复发场景中仍具重要价值。
结论
间接比较证实，Dinutuximab beta作为复发神经母细胞瘤的维持治疗，可显著延长总生存期，死亡风险降低约50%。这一结果在多重敏感性分析中保持稳健，为该类缺乏随机对照证据的罕见病治疗决策提供了关键依据。
