综述：针对微生物群的肠道-肾脏轴调节在糖尿病肾病中的应用：治疗进展与未来展望

《Biochemical and Biophysical Research Communications》：Microbiota-targeted modulation of the gut–kidney axis in diabetic kidney disease: Therapeutic advances and future perspectives

糖尿病肾病（DKD）的进展与肠道菌群失调形成的双向病理循环密切相关，菌群异常通过破坏肠道屏障、激活内毒素和慢性炎症促进肾损伤及纤维化。代谢炎症轴和骨髓-肠道-肾脏轴的多器官信号网络是DKD的重要机制。微生物靶向治疗如益生菌、工程菌、粪菌移植及AI个性化干预具有潜力。

　　

张文娟|张可欣|徐伟|孙晓东|薛颖

中国山东省内分泌与代谢疾病重点医学与健康实验室内分泌与代谢科，山东第二医科大学附属医院，潍坊

摘要

糖尿病肾病（DKD）越来越多地被认为是一种由免疫-代谢功能障碍驱动的系统性疾病，其中肠道微生物群起着关键作用。肠道微生物群的失调会破坏上皮屏障的完整性，促进内毒素血症，并引发慢性低度炎症，从而导致肾脏损伤和纤维化。相反，肾功能下降会加剧肠道微生物失衡和尿毒症毒素的积累，形成一个双向的病理循环。

除了经典的肠道-肾脏轴外，最近的研究发现还存在一个多器官信号网络——包括免疫、代谢和造血途径——该网络介导肠道与肾脏之间的相互作用。微生物代谢物如短链脂肪酸、吲哚硫酸盐和胆汁酸作为类似内分泌的调节因子，影响肾脏的炎症、纤维化和代谢应激。本综述概述了肠道来源的肾脏损伤的机制基础，包括肠道-免疫-肾脏、肠道-代谢-肾脏以及肠道-骨髓-肾脏轴。我们还讨论了新兴的针对微生物群的疗法，包括益生菌、工程细菌、粪便微生物群移植和基于人工智能的个性化干预措施。这些发现共同支持从系统层面重新定义DKD，并强调了恢复肠道微生物稳态的治疗潜力。

引言

糖尿病肾病（DKD）是终末期肾病的主要原因，影响了约40%的糖尿病患者[1]。临床上，它表现为持续性蛋白尿、肾小球滤过率逐渐下降以及心血管风险增加[2,3]。经典的病理特征包括肾小球基底膜增厚、系膜扩张、足细胞丢失和肾小管间质纤维化[4]。非蛋白尿性DKD的发病率上升进一步突显了疾病表型的异质性，并强调了肾小管损伤的重要性。

DKD的发展是代谢、血流动力学、炎症和纤维化因素相互作用的结果[5]。高血糖会诱导氧化应激、晚期糖基化终产物和蛋白激酶C的激活，而肾小球内高压和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活会加速肾小球和肾小管的损伤[6,7]。免疫失调，表现为细胞因子升高以及巨噬细胞和T细胞的浸润，进一步推动了炎症和纤维化重塑[8]。尽管目前的疗法可以提供肾脏保护，但仍然存在显著的残余风险，表明还有其他上游因素参与了疾病的进展。

最近的证据表明，肠道微生物群失调是其中一个上游因素。糖尿病中的微生物群失调表现为微生物多样性降低、病原菌数量增加以及短链脂肪酸的产生减少，这会通过下调紧密连接蛋白来破坏肠道屏障的完整性[9]。这增加了肠道的通透性，促进了微生物成分的转运，并通过脂多糖（LPS）介导的内毒素血症引发全身性炎症[10]。这些变化会加重胰岛素抵抗，增加尿毒症毒素的积累，并激活肾脏组织中的促纤维化信号通路，从而加速从微量蛋白尿到终末期肾病的进展[11]。

肠道微生物群失调的影响远远超出了肠道本身。释放到循环中的微生物代谢物和炎症介质会影响肝脏、胰腺、大脑和肾脏等远端器官[12,13]。在糖尿病中，微生物多样性的降低和肠道屏障功能的受损会加剧全身性炎症和代谢功能障碍，从而加速DKD及其相关并发症的发展。这些全身性的紊乱进一步削弱了宿主与微生物之间的相互作用，并导致多个器官的病理变化，包括肾小管损伤、肝脏代谢重编程、骨骼肌萎缩和神经炎症[14,15]。这种肠道-肾脏相互作用是双向的。虽然肠道微生物群失调会促进肾脏损伤，但肾脏功能障碍会改变营养吸收、药物代谢和尿毒症毒素的清除，所有这些都会重塑肠道微生物组。这些过程共同形成了一个自我强化的循环，包括微生物失衡、代谢紊乱和全身性炎症[16]（图1）。

基于这些认识，最近的研究提出了一个更广泛的概念框架，即肠道-免疫-代谢-肾脏轴，该框架整合了多个生理系统，并强调了肠道微生物在DKD病理生理学中的核心作用。将DKD视为一种由肠道来源的代谢和免疫信号驱动的系统性疾病，为诊断、预防和治疗干预提供了新的机会。本综述总结了当前将肠道微生物变化与DKD进展联系起来的证据，特别关注多器官免疫和代谢之间的相互作用，旨在促进对DKD的更全面理解。

章节摘录

糖尿病肾病中的双向肠道-肾脏相互作用

肠道微生物群常被称为人体的“第二基因组”，对免疫平衡、代谢调节和屏障功能至关重要[17]。在糖尿病中，肠道微生物群失调已成为疾病进展的关键驱动因素。革兰氏阴性细菌产生的LPS会削弱肠道屏障的完整性，并促进慢性低度炎症[18]。同时，肠道微生物群失调会通过改变微生物组成，增加尿毒症毒素（如对甲苯硫酸盐和三甲胺N-氧化物（TMAO）的产生

多器官相互作用机制

新的证据表明，肠道并不孤立地影响肾脏。相反，肠道微生物群失调与全身免疫、代谢和造血系统相互作用，形成了一个扩展的“肠道-免疫-代谢-肾脏”调节网络[47]。这种多方向的相互作用通过协调免疫激活、代谢信号传导和骨髓来源的细胞反应来加剧肾脏损伤。

针对微生物群的治疗

尽管采取了多种策略来控制血糖、调节血压、管理血脂和抑制肾素-血管紧张素系统，但目前用于DKD的疗法往往无法阻止肾脏纤维化的进展[83]。越来越多的证据表明，肠道微生物群是全身性炎症、代谢失衡和尿毒症毒素产生的主要调节因素，使肠道微生物生态成为有前景的治疗靶点。针对微生物群的干预措施包括

挑战

尽管越来越多的人认识到肠道微生物群在DKD中的作用，但将其发现转化为临床实践仍然具有挑战性。一个主要障碍是个体间微生物组成的巨大差异，这限制了治疗反应的可预测性和一致性。宿主遗传、饮食模式、地理因素和共病状况都会影响肠道微生物生态系统，导致结果的高度变异性，有时甚至相互矛盾

结论

肠道微生物群越来越被认为是全身免疫和代谢网络的关键调节因子，代表了预防和治疗DKD的有希望的治疗靶点。随着微生物组研究、生物工程和数字健康技术的不断进步，基于微生物群的策略有望从辅助干预发展成为DKD管理的重要组成部分。实现这一潜力需要严格验证其因果机制，

CRediT作者贡献声明

张文娟：撰写——初稿。张可欣：撰写——初稿。徐伟：数据整理。孙晓东：撰写——审阅与编辑。薛颖：撰写——审阅与编辑。

知情同意

不适用。

遵守伦理标准

不适用。

报告基于性别和性别的分析

不适用。

声明使用生成式AI

无。

数据可用性声明

不适用。

人类和动物权利

本文不包含任何由作者进行的涉及人类参与者或动物的研究。

资金来源

本研究得到了国家自然科学基金（编号：82370867、82370856）、同济医院的临床研究项目（编号：ITJ(QN)2301）以及山东省泰山学者计划（编号：tsqn202211365）的支持。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。