《Biosensors and Bioelectronics》：HF-Sensor: A Non-Invasive Biosensor System for Heart Failure Diagnosis and Monitoring at the Point-of-Care
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本研究针对当前心力衰竭（HF）诊断中NT-proBNP检测依赖侵入性血样采集、无法实现床旁持续监测的瓶颈，开发了一种便携式电化学免疫传感器HF-Sensor。该系统首次实现在微量泪液（1-2 μL）中超灵敏检测NT-proBNP（检测限0.33 pg/mL），其检测灵敏度较金标准ELISA提高150倍，且与血清/血浆检测结果高度相关（r=0.948）。该技术为心力衰竭的远程无创监测提供了突破性解决方案。
在全球范围内，心力衰竭影响着超过2600万人的健康，其诊断往往因临床症状隐匿且非特异性而充满挑战。当前心力衰竭的诊断主要依赖血液生物标志物N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）的检测，这种由心室肌细胞在压力负荷下分泌的肽类物质，已成为诊断心力衰竭、评估病情严重程度和指导治疗的关键指标。然而，传统的NT-proBNP检测方法（如酶联免疫吸附试验ELISA）需要静脉采血和专业的实验室分析，这种侵入性采样方式不仅给患者带来不适，更限制了在社区医疗等床旁场景下的应用。尤其对于需要长期监测病情的心力衰竭患者，频繁的抽血成为重大负担。能否找到一种更便捷、无创的检测方式，成为改善心力衰竭管理的关键突破口。
正是在这一背景下，葡萄牙波尔图大学健康研究与创新研究所（i3S）的Miguel A.D. Neves团队在《Biosensors and Bioelectronics》上发表了一项创新研究，他们开发了一种名为HF-Sensor的手持式床旁生物传感器系统，首次实现了通过泪液无创检测NT-proBNP，为心力衰竭的诊断和监测带来了全新可能。
研究人员开展这项研究的关键技术方法包括：基于金电极屏幕印刷电极（SPE）构建电化学免疫传感器，通过硫醇连接分子（Sulfo-LC-SPDP）将抗NT-proBNP抗体固定于工作电极表面；采用电化学阻抗谱（EIS）技术检测NT-proBNP与抗体结合后电荷转移电阻（RCT）的变化；使用NETDiamond研究队列（包括心力衰竭保留射血分数HFpEF患者和合并症匹配对照）的血清、血浆和泪液样本进行方法验证；通过相关性分析评估泪液与血液中NT-proBNP水平的一致性及其与临床参数（如肌钙蛋白、肺动脉收缩压PASP）的关联。
1). Fabrication and operation of the HF-Sensor
HF-Sensor由两大核心组件构成：便携式电位计（EmStat Pico模块）和用于NT-proBNP分子识别的功能性屏幕印刷电极阵列。研究人员在金工作电极表面通过硫醇连接分子（磺基琥珀酰亚胺基6-[3′-(2-吡啶二硫代)丙酰胺]己酸酯，PDT-NHS）形成自组装层，然后共价固定抗NT-proBNP抗体。检测原理基于法拉第电化学阻抗谱（EIS），通过测量抗体捕获NT-proBNP前后电荷转移电阻的变化实现定量分析。
2). HF-Sensor for Ultrasensitive NT-proBNP Detection
在分析性能评估中，HF-Sensor展现出卓越的检测能力。与使用相同捕获抗体的ELISA方法相比，HF-Sensor的检测限（LoD）达到0.33±0.17 pg/mL，比ELISA（32±9 pg/mL）低约100倍；灵敏度（校准曲线斜率）更是ELISA的150倍。在2.5-15 pg/mL的线性范围内，HF-Sensor表现出优异的浓度响应特性，显著优于传统"金标准"方法。
3). Clinical Relevance of HF-Sensor for NT-proBNP quantification in different biological samples
临床验证阶段，研究人员使用NETDiamond研究队列的样本进行评估。结果显示，HF-Sensor与ELISA在血清NT-proBNP检测上具有极强的相关性（Pearson相关系数r=0.9480）。更重要的是，在同时采集的配对样本中，泪液NT-proBNP水平与血浆（r=0.7714）和血清中的浓度呈现显著正相关，证明泪液作为无创生物样本用于心力衰竭监测的可行性。值得注意的是，泪液样本体积仅1-2 μL，无法满足ELISA检测需求，但完全适用于HF-Sensor的微量检测要求。
4). Correlation of HF-Sensor NT-proBNP levels with Clinical Parameters
为验证检测结果的临床意义，研究人员进一步分析了NT-proBNP与传统心脏生物标志物和临床参数的相关性。数据显示，泪液和血清中的NT-proBNP水平与高敏肌钙蛋白I（心肌损伤标志物）均呈正相关。特别值得注意的是，泪液NT-proBNP与肺动脉收缩压（PASP）显示出强正相关（Spearman相关系数r=0.7714），而血清和血浆中的NT-proBNP与PASP仅呈现趋势性关联。PASP是评估心力衰竭严重程度和预后的重要指标，这一发现进一步支持了泪液NT-proBNP检测的临床价值。
综合研究结果，HF-Sensor系统成功解决了当前心力衰竭管理中的关键瓶颈：一方面，其超灵敏检测性能（检测限0.33 pg/mL）使得微量泪液（1-2 μL）中NT-proBNP的定量分析成为可能；另一方面，泪液与血液中NT-proBNP水平的强相关性，以及其与经典心脏生物标志物（肌钙蛋白）和临床参数（PASP）的显著关联，共同证明了这种无创检测方式的可靠性。
这项研究的创新之处在于首次将泪液这一易于获取的生物样本应用于心力衰竭的生物标志物检测，并开发出与之匹配的超灵敏便携式检测平台。与当前需要静脉采血的床旁检测设备（如罗氏COBAS H232，需要120 μL抗凝静脉血）相比，HF-Sensor兼容指尖血或泪液采样，极大降低了采样侵入性，特别适合在基层医疗和远程监护场景中开展心力衰竭的长期监测。
研究人员在讨论中指出，虽然这项概念验证研究取得了令人鼓舞的结果，但仍需在更大规模、更多样化的患者队列中进行进一步验证，以确立泪液NT-proBNP用于心力衰竭预后判断的最佳阈值。特别是考虑到NT-proBNP参考值范围会随患者年龄和合并症状况变化，未来研究需要更加细致地分析这些影响因素。
总之，HF-Sensor代表了一种潜在的突破性技术进步，它通过实现敏感、无创的NT-proBNP监测，为心力衰竭的诊断和管理提供了全新途径。这项技术有望推动心力衰竭管理模式的转变，使患者无需频繁前往医院或中心实验室，在社区医疗点甚至家中即可完成可靠的心功能监测，最终实现更个性化、更及时的心力衰竭管理。
