《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Transforming Role of Cancer Associated Fibroblasts: From Therapeutic Barriers to Promising Targets
编辑推荐：
肿瘤微环境（TME）中，CAFs通过重塑基质、调节免疫和血管生成等机制促进肿瘤进展和治疗抵抗。本文综述了CAFs与TME其他成分的相互作用，当前靶向CAFs的治疗策略及未来研究方向。
作者名单：常静（Jing Chang）、余翔（Xiang Yu）、熊楠（Nan Xiong）、朱明轩（Mingxuan Zhu）、杨长江（Changjiang Yang）、赵世东（Shidong Zhao）、王彩红（Caihong Wang）、王珊（Shan Wang）、叶英江（Yingjiang Ye）、沈展龙（Zhanlong Shen）
单位：北京大学人民医院胃肠外科，中国北京 100044
摘要
肿瘤微环境（TME）在癌症进展和治疗反应中起着关键作用，其中癌相关成纤维细胞（CAFs）被认为是调控肿瘤-基质相互作用的核心因素。作为TME的重要组成部分，CAFs通过多种机制促进肿瘤进展和治疗抵抗，包括细胞外基质（ECM）重塑、血管生成调节和免疫调控，共同构建了一个复杂的调控网络。由于其功能异质性和强烈的促肿瘤特性，CAFs已成为新型抗肿瘤治疗的有希望的目标。本文综述了近年来对CAFs的认识进展，重点探讨了它们在TME中的复杂相互作用及其在促进癌症治疗抵抗中的协同作用。此外，我们还讨论了当前的CAFs靶向治疗策略和正在进行的临床试验，并提出了进一步推进该领域的研究方向。
引言
根据2022年全球癌症统计数据（GLOBOCAN），全球报告了约1997万新发癌症病例和974万癌症相关死亡病例（Bray等人，2024年）。随着全球老龄化趋势的加剧，癌症负担预计将进一步增加（Eng等人，2024年）。尽管在癌症治疗方面取得了显著进展，包括靶向治疗和免疫疗法，但在实现持久疗效和克服治疗抵抗方面仍面临挑战。
近年来，肿瘤微环境（TME）——包括肿瘤细胞、成纤维细胞、免疫细胞、内皮细胞和细胞外基质（ECM）——受到了广泛关注（Xiao和Yu，2021年）。其中，癌相关成纤维细胞（CAFs）因其显著的异质性而成为研究的焦点（Mao等人，2021年）。作为TME内部通信的中心枢纽，CAFs在肿瘤发生、进展和治疗抵抗中发挥着关键作用（Desbois和Wang，2021年）。本文重点介绍了CAFs与其他TME成分之间的复杂相互作用，以及驱动癌症治疗抵抗的具体机制。最后，本文总结了针对CAFs的治疗策略的最新进展，并提出了开发新的靶向疗法和治疗方案的未来研究方向。
章节片段
CAFs的起源
CAFs被定义为位于TME中的成纤维细胞。与正常成纤维细胞不同，CAFs处于持续激活状态，其特征是特定标志物的表达升高，如成纤维细胞激活蛋白（FAP）、α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、血小板衍生生长因子受体α/β（PDGFRα/β）和足板蛋白（PDPN）（Lavie等人，2022年）。其主要来源是驻留组织中的成纤维细胞（Niu等人，2024年）。越来越多的证据表明...
CD8+ T细胞
临床证据表明，“热”肿瘤（CD8+ T细胞浸润较多）对免疫治疗的反应优于“冷”肿瘤（Philip和Schietinger，2021年）。CD8+ T细胞浸润肿瘤组织，通过特异性靶向和杀死癌细胞来抑制肿瘤增殖和转移（Xie等人，2021年）。CAFs与CD8+ T细胞之间的相互作用主要导致T细胞功能障碍（图2）。研究显示...
抑制CAFs的激活
TGF-β信号的高激活与CAFs的增强激活密切相关，是预后的不良指标（Endo等人，2020年；Zhang等人，2020年）。使用TGF-β抑制剂治疗可显著减少CRC-LM中的CAFs标志物和肝转移结节的数量（Tan等人，2020年）。其他抑制CAFs激活的靶点包括PDGFs，这些因子可刺激CAFs分泌CXCL1/3/5/8并招募MDSCs。同样，阻断PDGFRα/β也可以...
结论与展望
作为TME的核心组成部分，CAFs在肿瘤发生、发展和免疫逃逸中起着关键作用。它们不仅通过重塑ECM直接促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，还通过TGF-β、IL-6和CXCL12等信号通路与TME中的多种细胞类型相互作用，从而形成一个复杂的调控网络。这种相互作用促进了肿瘤进展，并驱动了对抗肿瘤治疗的原发性和获得性抵抗...
未引用的参考文献
（Guo等人，2023年；Guo等人，2023年；Kieffer等人，2020年；Kieffer等人，2020年；Li等人，2024年；Li等人，2024年；Li等人，2024年；Liu等人，2023年；Liu等人，2023年；Liu等人，2023年；Luo等人，2022年；Peng等人，2022年；Peng等人，2022年；Qi等人，2022年；Wei等人，2022年；Wei等人，2022年；Zhang等人，2024年；Zhang等人，2024年；Zhang等人，2024年；Zhang等人，2024年；Zhang等人，2024年）
CRediT作者贡献声明
沈展龙（Zhanlong Shen）负责概念构思、项目管理、撰写-审稿和编辑以及监督工作。常静（Jing Chang）负责撰写-初稿和可视化制作。余翔（Xiang Yu）负责撰写-审稿和编辑。熊楠（Nan Xiong）负责撰写-审稿和编辑。朱明轩（Mingxuan Zhu）负责可视化制作。杨长江（Changjiang Yang）负责可视化制作。赵世东（Shidong Zhao）负责可视化制作。王彩红（Caihong Wang）负责...
利益冲突声明
作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：沈展龙（Zhanlong Shen）表示获得了中国国家重点研发计划的支持；沈展龙（Zhanlong Shen）表示获得了国家自然科学基金的支持；沈展龙（Zhanlong Shen）表示获得了北京市自然科学基金的支持。如果还有其他作者，他们声明没有...
致谢
本工作得到了中国国家重点研发计划（项目编号：2023YFA1800200、2022YFC2505003）、国家自然科学基金（项目编号：U24A20737、82272841）和北京市自然科学基金（项目编号：Z220014、L234036）的支持。
利益冲突
作者声明没有财务利益冲突。
出版同意
不适用。
常静（Jing Chang）是北京大学人民医院的博士生，专注于肿瘤微环境的临床和基础研究以及结直肠癌免疫治疗策略的探索。
