《Drug Discovery Today》：Peptide cheminformatics tools: making computational tasks accessible in peptide drug discovery
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本综述系统梳理了肽化学信息学领域的关键计算工具与方法，涵盖分子表示、相似性评估、机器学习/深度学习模型及肽设计等环节。文章重点介绍了如何降低计算工具的使用门槛，促进实验研究人员在肽药物发现中应用数据驱动策略，为不同专业背景的研究者整合计算工具提供了实用指南。
肽化学信息学工具：推动肽药物发现的计算革命
引言
肽作为由2-50个氨基酸组成的生物活性分子，在治疗代谢性疾病、癌症等复杂疾病及靶向细胞内蛋白-蛋白相互作用方面展现出独特优势。近年来，通过非天然氨基酸嵌入、环化修饰等策略，肽药物的靶标亲和力、稳定性及口服生物利用度得到显著提升。然而，化学空间的指数级扩张为候选药物筛选带来巨大挑战，计算化学方法为此提供了高效解决方案。
分子表示方法
肽分子的计算机识别需借助线性标记法，主要分为原子级和氨基酸级表示体系。简化分子线性输入系统(SMILES)可描述任意化学结构，但存在同一分子多表征形式的缺陷。自引用嵌入字符串(SELFIES)通过模块化令牌确保分子图有效性，为机器学习模型提供稳定输入。FASTA格式限于天然氨基酸序列，而蛋白线性标记(PLN)通过三字母代码支持修饰氨基酸和环化结构。分层编辑大分子语言(HELM)进一步实现复杂拓扑结构的跨层级映射，伯林格英格海姆线性标记(BILN)则优化了HELM的人类可读性。
分子指纹与嵌入技术
分子指纹将结构信息编码为二进制向量，其中最小哈希原子对指纹(MAP4)对肽类结构变化敏感度最高，其手性版本MAP4C可识别立体化学差异。单体组成指纹(MCFP)基于Norine数据库构建，适用于非核糖体肽表征。嵌入技术方面，ProFET、PyFeat等工具可提取序列特征，而ESM-2、ProtT5等蛋白语言模型通过上下文学习捕获功能信息。新兴的肽特异性模型PeptideCLM支持化学修饰肽的表示，PepLand则通过异质图神经网络整合原子与片段信息。
相似性计算策略
生物学视角采用Needleman-Wunsch全局比对或BLAST启发式算法，化学视角则依赖Tanimoto系数等指纹相似度度量。PepFuNN工具包支持基于单体词典的加权比对，RDKit可实现大半径指纹的拓扑相似性计算。多序列比对工具PepSeA通过HELM可视化复杂结构变异，为构效关系分析提供直观支持。
机器学习与深度学习应用
支持向量机(SVM)用于抗菌肽分类，随机森林模型预测抗病毒活性，XGBoost优化抗高血压肽设计。长短期记忆网络(LSTM)处理序列依赖性任务，卷积神经网络(CNN)捕获局部结构特征。生成式模型中，变分自编码器(VAE)探索抗菌肽化学空间，生成对抗网络(GAN)开发靶向PD-1的抗癌肽，扩散模型Prot-Diff实现抗菌肽的de novo设计。强化学习框架PepINVENT支持多参数优化，实现天然/非天然氨基酸组合的定向进化。
物性预测与描述符体系
分子描述符按维度分为：0D（分子量）、1D（氢键供体数）、2D（拓扑极性表面积TPSA）、3D（分子体积）和4D（动态行为）。CamSol工具基于物理原理预测pH依赖性溶解度，PepMNet通过图神经网络同步预测色谱保留时间和抗菌活性。跨膜渗透性预测工具PeptideCLM、溶血活性预测模型HAPPENN等共同构建了肽类药物性质评估体系。
构效关系分析与序列设计
遗传算法PDGA通过大分子扩展原子对指纹(MXFP)引导多拓扑结构探索，环肽工具包提供三维构象生成功能。自然语言处理模型Peptide-GPT生成满足多性质条件的线性序列，HELM-GPT实现环肽的亲和力与渗透性协同优化。商业平台如Menten AI、ProteinQure将分子模拟与生成式AI结合，加速具有药物类似性质的肽类大环化合物开发。
结论与展望
当前计算工具已显著降低肽药物发现门槛，但在复杂结构标准化表示、数据质量提升及模型可解释性方面仍需突破。未来发展应聚焦扩大工具适用范围，增强跨学科可用性，最终实现计算驱动与实验验证的闭环优化。
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