《eBioMedicine》：Senloytics, dasatinib plus quercetin, reduce kidney inflammation, senescent cell abundance, and injury while restoring geroprotective factors in murine diabetic kidney disease
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本研究针对糖尿病肾病(DKD)中细胞衰老和慢性炎症的关键病理环节，首次在动物模型和体外实验中系统验证了senolytic组合药物dasatinib+quercetin(D+Q)的肾脏保护作用。研究发现，短期"hit-and-run"给药方案可显著降低p16Ink4a阳性衰老细胞负荷，抑制NF-κB炎症通路，同时上调α-Klotho和Sirtuin-1等geroprotective因子，为DKD治疗提供了新型senotherapeutic策略。
在全球糖尿病患病率持续攀升的背景下，糖尿病肾病(DKD)已成为终末期肾病的主要病因。尽管现有治疗手段不断进步，DKD的发病机制复杂性和临床预后不佳仍是重大挑战。近年来，细胞衰老在糖尿病及其并发症中的作用日益受到关注。衰老细胞通过分泌衰老相关分泌表型(SASP)促进慢性炎症和组织纤维化，但针对这一病理环节的特异性治疗策略仍有待探索。
在这项发表于《eBioMedicine》的研究中，Mayo Clinic团队通过整合动物模型和体外实验，首次系统阐述了senolytic组合药物dasatinib和quercetin(D+Q)在糖尿病肾病中的治疗潜力。研究团队采用链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病小鼠模型，在病程第100天给予5天口服D+Q干预(5和50 mg/kg)，并通过代谢笼监测、组织病理学分析、分子生物学检测等多维度评估肾脏保护效应。体外实验则涵盖高糖处理的人肾小管上皮细胞(HK2)、人脐静脉内皮细胞(HUVEC)和U937来源巨噬细胞，深入探讨D+Q在细胞水平的作用机制。
D+Q改善小鼠DKD肾功能和损伤标志物
研究发现D+Q治疗显著降低糖尿病小鼠血浆肌酐水平，改善肾小球损伤评分和足细胞标记物nephrin表达。值得注意的是，这种保护效应独立于血糖控制，提示D+Q可能通过直接靶向肾脏局部病理机制发挥作用。尿液表皮生长因子(u-EGF)的回升和肾损伤分子(KIM-1)/半乳糖凝集素3(LGALS3)等生物标志物的改善，进一步证实了D+Q的肾脏修复作用。
D+Q减轻肾脏纤维化和细胞外基质沉积
糖尿病肾脏表现出明显的纤维化特征，包括Masson三色染色阳性和纤维连接蛋白(fibronectin)沉积。D+Q治疗显著抑制了转化生长因子β1(TGFB1)、纤维连接蛋白(FN1)和腱生蛋白-C(TNC)等促纤维化因子的mRNA表达，表明其具有抑制肾脏纤维化进展的潜力。
D+Q调节炎症微环境和SASP
糖尿病肾脏中单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、肿瘤坏死因子(TNF)和白介素1β(IL-1B)等炎症因子显著升高，同时伴有巨噬细胞标记物F4/80(ADGRE1)和M1/M2表型标志物的异常表达。D+Q干预有效降低了多数炎症介质的表达水平，特别是通过抑制核因子κB(NF-κB)信号通路活化，改善了肾脏的炎症状态。
D+Q降低衰老细胞负荷并恢复抗衰老因子
研究首次证实D+Q可显著降低糖尿病肾脏p16Ink4a和p21CIP1等衰老标志物的表达，同时恢复抗衰老蛋白α-Klotho和Sirtuin-1(SIRT1)的水平。这种"双重调节"作用——清除有害衰老细胞的同时增强内源性保护机制，为理解senolytic药物的治疗机制提供了新视角。
体外实验验证D+Q的细胞保护效应
在高糖处理的HK2细胞中，D+Q有效抑制NF-κB核转位，降低炎症因子和纤维化标志物表达。在巨噬细胞模型中，D+Q抑制了M1型极化标志物CD86和促炎因子表达。值得注意的是，在复制性衰老的HUVEC(第9代)中，D+Q同样表现出清除p16阳性衰老细胞和恢复α-Klotho表达的效应，提示其作用机制的普适性。
这项研究的重要意义不仅在于证实了短期D+Q治疗方案在糖尿病肾病中的疗效，更揭示了senolytic药物通过多靶点作用机制——包括减少衰老细胞积累、调节炎症微环境、抑制纤维化进程和恢复内源性抗衰老防御系统——实现肾脏保护的新范式。研究结果为推进D+Q在糖尿病肾病患者的临床转化提供了坚实的临床前证据，也为开发针对细胞衰老的精准治疗策略开辟了新途径。
尽管研究在衰老细胞表征方法和尿液生物标志物检测方面存在局限，但其创新性地将动物模型与多细胞类型的体外验证相结合，全面阐述了D+Q在糖尿病肾病中的治疗潜力。随着对肾脏衰老机制认识的深入和senotherapeutic药物的不断发展，靶向细胞衰老有望成为改善糖尿病肾病预后的新突破点。
