《ESMO Gastrointestinal Oncology》：Early- and advanced-stage MSI-H non-colorectal cancers: best management and challenges in 2025
亮点
免疫检查点抑制剂（ICIs）彻底改变了MSI-H/dMMR恶性肿瘤的治疗格局。然而，在非结直肠胃肠道肿瘤中，证据不如结直肠癌（CRC）充分。在胃癌中，ICI单药或联合化疗在多种情况下均显示出疗效，使得早期疾病有可能实现非手术管理（NOM）。肿瘤类型不可知论研究显示了ICI在小肠癌、胆道癌和胰腺癌中的疗效具有组织学依赖性。ICI的最佳联合方案、治疗时长及耐药生物标志物仍是悬而未决的问题。
摘要
胃肠道恶性肿瘤构成了微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复功能缺陷（dMMR）表型中的绝大多数。过去十年，关于MSI-H/dMMR状态预后及预测价值的证据不断积累，ICIs现已成为所有晚期MSI-H/dMMR癌症患者的基石治疗。然而，在非结直肠肿瘤中，现有证据相对薄弱，带来了重要挑战，例如确定不同治疗线数的最佳治疗方案以及确立合适的治疗时长。近期，ICI在局限性疾病中的疗效也得到证实，引发了关于其如何整合入根治性策略的新问题，例如考虑到早期肿瘤良好预后所带来的过度治疗风险、非手术管理的作用、最佳治疗方案和计划。本综述总结了现有文献和支持早期及晚期MSI-H/dMMR非结直肠癌患者治疗策略的证据。
引言
过去十年，免疫检查点抑制剂（ICIs）改变了MSI-H/dMMR癌症的管理。在胃肠道腺癌中，MSI-H/dMMR结直肠癌（CRC）是最大群体，I-III期病例高达20%，IV期占5%，且拥有最充分的预后和预测价值证据。在胃/胃食管结合部（GEJ）癌中，MSI-H/dMMR见于约5%-9%的病例，局部期（9%）高于转移性（4%-5%）。在其他较罕见的胃肠道肿瘤中，小肠癌MSI-H/dMMR比例相对较高（26%），而胆道（3.8%）和胰腺癌（1.5%）则低得多。在后几种情况下，指导治疗管理的特异性证据仍然有限。
基于首次显示MSI-H/dMMR对ICI反应预测价值的单臂临床试验数据，美国FDA批准了抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）抗体帕博利珠单抗（pembrolizumab）和多塔利单抗（dostarlimab）用于经治晚期MSI-H/dMMR实体瘤。在欧洲，根据EMA规定，帕博利珠单抗仅获批用于经治的CRC、胃、小肠和胆道癌患者。一线使用ICI更严格取决于特定肿瘤类型，基于疾病特异性临床试验结果。抗PD-1/程序性死亡配体1（PD-L1）药物的长期疗效，无论是单药还是联合抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抗体，仅在转移性MSI-H/dMMR CRC患者中通过专门III期随机临床试验（RCT）得到证实。对于胃或GEJ癌，测试抗PD-1/PD-L1抗体单药或联合标准一线化疗或抗CTLA-4抗体的RCT是在未选择MMR/MSI状态的全人群中进行，MSI-H/dMMR亚组数据来自事后分析、荟萃分析或单臂试验。因此，关于晚期MSI-H/dMMR胃/GEJ癌的最佳治疗策略，尤其是无化疗方案的潜力、最佳维持方案和治疗时长，仍存许多问题。对于更罕见的MSI-H/dMMR肿瘤类型，缺乏疾病特异性数据仍阻碍一线ICI的获取。
早期MSI-H/dMMR肿瘤的管理更具挑战性。特别是，与CRC类似，MSI-H/dMMR胃/GEJ癌在原发肿瘤切除后具有内在更好的预后。多项II期研究显示新辅助ICI联合方案带来高病理完全缓解（pCR）率，为器官保留铺平道路，但缺乏长期结局数据，且该分子亚群罕见阻碍了RCT的开展。因此，尽管ICI带来革命性影响，MSI-H/dMMR非CRC肿瘤的最佳管理仍面临相当大挑战，促成本篇针对MSI-H/dMMR胃/GEJ腺癌及罕见胃肠道恶性肿瘤文献的实用性综述。
MSI-H/dMMR非结直肠癌的治疗管理
晚期疾病的管理
在转移性 setting 中，MSI-H/dMMR胃肠道肿瘤——尤其是结直肠和胃/GEJ腺癌——历史上预后不良，反映了标准氟尿嘧啶-铂类化疗获益有限，且与微卫星稳定/错配修复功能完整（MSS/pMMR）对应物相比总生存期（OS）更短。然而，其高肿瘤突变负荷（TMB）产生大量新抗原，促进免疫炎症性肿瘤微环境，使其对免疫检查点抑制异常敏感。ICI的出现彻底改变了MSI-H/dMMR晚期癌症患者的结局，增强了持久反应、改善生存，甚至在某些情况下实现肿瘤完全消除。支持其在MSI-H/dMMR晚期胃/GEJ及罕见胃肠道恶性肿瘤中使用的证据总结如下。
晚期罕见胃肠道肿瘤
由于除结直肠和胃食管外的胃肠道MSI-H/dMMR肿瘤相对罕见，关于ICI在这些人群中活性和疗效的试验数据来自首次测试帕博利珠单抗用于经治患者的肿瘤不可知论临床试验中的小队列（表1）。随后，回顾性真实世界研究进一步扩展了ICI在这些亚型中活性的认知。
II期KEYNOTE-016试验有一个专门的非结直肠MSI-H/dMMR肿瘤患者队列（n=46），包括其他胃肠道癌症。该队列客观缓解率（ORR）为54%，与CRC（52%）相似。但单个肿瘤类型结果的可靠性受限于极小的样本量（表1）。
II期KEYNOTE-158试验在多个疾病特异性、非生物标志物选择队列以及一个包含351名经治患者的非CRC MSI-H/dMMR不可知论队列中测试了帕博利珠单抗（表1）。此处，不同原发部位存在异质性，胃食管癌、胆管癌和小肠癌的ORR分别为31%、40.9%和48%，中位无进展生存期（PFS）分别为11个月、30.6个月和未达到。相反，22名胰腺癌患者获益有限（ORR 18.2%，中位PFS 2.1个月）。这些发现影响了监管决策：FDA批准帕博利珠单抗用于经治MSI-H/dMMR癌症的肿瘤不可知论适应症，而EMA将批准限制在结直肠、子宫内膜、胃、胆管癌和小肠癌，基于试验结果排除了胰腺肿瘤。
同样，在评估多塔利单抗用于dMMR实体瘤的I期GARNET试验中，胃食管和小肠癌的活性较高，而对于12名胰腺癌患者，尽管ORR令人鼓舞，但中位PFS仍较短（表1）。然而，真实世界证据报告ICI在MSI-H/dMMR胰腺癌中活性更高。在一个欧洲AGEO队列中，31名接受抗PD-1单药或联合抗CTLA-4或化疗治疗的患者，ORR为48.8%，疾病控制率（DCR）为67.7%，中位PFS为26.7个月，中位随访18个月时中位OS未达到，优于KEYNOTE-158结果。梅奥诊所一个18名接受含抗PD-1方案治疗的患者队列，ORR达75%，DCR达90%，中位PFS未达到。这些结果优于分析中纳入的10名化疗对照组（ORR 30%，中位PFS 4个月）。
总之，考虑到跨癌种及特定亚型观察到的ICI活性和疗效，所有转移性MSI-H/dMMR胃肠道癌症患者均应接受ICI治疗，考虑到传统姑息化疗预后不良。此外，鉴于标准治疗进展后快速恶化的风险，ICI应尽可能早地引入治疗路径。目前，抗PD-1的一线使用仅确立于胆管癌，其中度伐利尤单抗（durvalumab）或帕博利珠单抗联合顺铂和吉西他滨是标准护理，无论生物标志物状态。因任何原因未在一线接受免疫治疗的MSI-H/dMMR胆道癌患者，可在二线或后线接受帕博利珠单抗治疗。在一线未获EMA批准免疫治疗的小肠癌中，应在化疗出现进展迹象时即开始帕博利珠单抗，并鼓励参加ICI临床试验。在欧洲，MSI-H/dMMR胰腺癌仍是未满足需求，也应促进参加临床试验或ICI的个性化/同情使用。
晚期胃食管腺癌
在MSI-H/dMMR胃/GEJ腺癌中，证据比其他非结直肠肿瘤更充分。然而，尽管自2022年以来所有患者二线或后线使用帕博利珠单抗的途径已标准化，但一线使用ICI仍存在一些限制。
确实，与转移性CRC相反，胃/GEJ癌相对较低的发病率迄今阻碍了专门针对小部分MSI-H/dMMR患者的ICI RCT。然而，RCT的事后分析一致显示，与单纯化疗相比，抗PD-1药物联合或不联合化疗在MSI-H/dMMR胃或GEJ癌患者中具有显著获益，无论治疗线数、是否联合化疗，即使在总体人群结果为阴性的试验中也是如此（表2）。这些分析的主要局限在于其回顾性设计、缺乏MSI/MMR状态分层以及MSI-H/dMMR肿瘤患者数量少。为加强现有证据，一项荟萃分析调查了化疗联合或不联合抗PD-1药物治疗晚期胃/GEJ癌并按MSI/MMR状态报告结局的RCT，证实抗PD-1单克隆抗体（联合或不联合化疗）在MSI-H/dMMR疾病患者亚组中显著改善OS、PFS和ORR。重要的是，一项比较基于抗PD-1/PD-L1的治疗方案与单纯化疗的17项RCT的荟萃分析证实，MSI-H/dMMR状态是晚期胃食管腺癌ICI疗效的最强预测因子。
尽管如此，一线试验的全人群设计，加上基于PD-L1表达的亚组分析，导致FDA和EMA根据PD-L1状态批准抗PD-1药物，设定了联合阳性分数（CPS）最低截断值为1，无论MMR/MSI状态，从而可能排除那些罕见的PD-L1阴性的MSI-H/dMMR癌症。基于前述RCT数据，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）生活指南特别针对MSI-H/dMMR亚型（无论PD-L1表达）推荐一线PD-1抑制剂联合化疗，这种方法值得监管批准。
在该 setting 中，化疗联合抗PD-1药物的附加价值仍不确定。在评估一线帕博利珠单抗或帕博利珠单抗联合化疗对比单纯化疗治疗晚期、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性、PD-L1 CPS≥1胃/GEJ癌的III期KEYNOTE-062试验中，MSI-H/dMMR肿瘤患者使用帕博利珠单抗单药或帕博利珠单抗联合顺铂/氟尿嘧啶化疗相比单纯化疗，ORR、PFS和OS均有改善。尽管样本量小存在局限，但化疗免疫治疗组产生最高的ORR和PFS，而OS与帕博利珠单抗单药治疗相当。前述荟萃分析以及近期一项汇总分析同样显示抗PD-1单药与化疗免疫治疗之间无显著生存差异，支持在MSI-H/dMMR转移性胃癌中采用无化疗策略的潜力，特别是在体弱和/或老年患者以及快速进展风险低的患者中。确实，与化疗相比，抗PD-1药物可能需要更长时间才能达到有效抗肿瘤反应。因此，对于高肿瘤负荷、累及关键部位或有症状疾病患者，将其与化疗整合以获得更快反应仍然有价值——考虑在获得有意义的获益者中早期停用化疗。目前，这些观察应视为假设生成，因为尚无专门针对此 setting 的RCT确立抗PD-1单药与化疗免疫治疗之间的最佳策略。
另一个悬而未决的问题是联合抗CTLA-4与抗PD-1单克隆抗体的获益。CheckMate-649试验证明了纳武利尤单抗（nivolumab）联合化疗对比单纯化疗作为HER2阴性晚期胃/GEJ癌一线治疗的优越性。该试验还包括一个由低剂量纳武利尤单抗联合高剂量伊匹木单抗（ipilimumab）组成的治疗组，但由于安全性问题（10例毒性死亡）和总体人群无OS获益，该组患者招募提前终止。然而，对小的MSI-H/dMMR亚组的事后分析报告了更高的ORR（55% vs 39%）和更长的OS[中位OS 38.7 vs 12.3个月，风险比（HR）0.34]，不仅对于纳武利尤单抗联合化疗对比化疗，也对于纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（ORR 70% vs 57%；中位OS未达到 vs 10个月，HR 0.28）（表2）。这些发现表明，如果可以消除安全性问题，双重检查点抑制可能是MSI-H/dMMR转移性胃癌的一个有前景的选择。这是日本NO LIMIT试验的理论基础。在这项单臂II期试验中，29名晚期MSI-H/dMMR胃/GEJ癌患者接受纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗作为一线治疗。该联合方案达到62.1%的ORR和13.8个月的中位PFS，而12个月PFS和OS率分别为73.3%和79.5%（表2）。这些结局似乎优于抗PD-1单药治疗（KEYNOTE-062中帕博利珠单抗ORR 57.1%，12个月PFS 43%），并与CheckMate-649结果一致。伊匹木单抗剂量减少并未降低≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率，与CheckMate-649相比（37.9% vs 38%），可能由于抗CTLA-4暴露时间更长（每6周一次，最长24个月，而非CheckMate-649试验中仅每3周四次）。然而，NO LIMIT试验中未发生治疗相关死亡，且双重免疫检查点阻断的≥3级TRAEs发生率低于报告的纳武利尤单抗联合化疗发生率（60%）。
尽管有这些有希望的数据，但由于试验设计和一些安全性问题，纳武利尤单抗-伊匹木单抗联合方案尚未明确确立为MSI-H/dMMR胃食管癌的标准护理。未来针对该患者群体的试验有必要比较双重免疫检查点阻断与化疗联合抗PD-1，需要更大样本量以确保统计稳健性和更安全的联合策略，例如短程低剂量伊匹木单抗（最多给药四次）联合纳武利尤单抗，或其他新型组合。一项随机II期研究（CIME）正在进行中，旨在评估一线PD-1和CTLA-4抑制剂（botensilimab和balstilimab）联合方案对比FOLFOX联合纳武利尤单抗。
图1说明了当前和未来MSI-H/dMMR晚期非结直肠恶性肿瘤管理的视角。
早期疾病的管理
ICI在转移性 setting 的成功推动了其在早期疾病中的研究，其中较低的肿瘤负荷和较不成熟的免疫逃避机制可能增强疗效。此外，原发肿瘤的存在为T细胞启动提供了丰富的新抗原来源，使得新辅助 setting 特别适合免疫治疗。ICI在早期CRC中取得的有希望的结果，无论是作为新辅助还是确定性治疗——具有通过器官保留策略避免手术的潜力——提出了其在所有非转移性MSI-H/dMMR癌症中更广泛实施的问题，特别是胃癌。本文回顾了肿瘤不可知论和胃癌特异性的证据，为早期MSI-H/dMMR肿瘤的未来管理提供信息。
早期罕见胃肠道肿瘤
Ludford等人的一项II期试验（表3）评估了新辅助帕博利珠单抗在局部不可切除或高风险可切除MSI-H/dMMR癌症中的作用。虽然大多数是结直肠癌（27名患者），但该研究也包括一名胃癌、两名胰腺癌、一名壶腹癌和两名十二指肠癌。在17名（49%）接受手术的患者中，pCR率为65%，而18名（51%）继续器官保留管理。对于选择非手术管理（NOM）的患者，方案推荐帕博利珠单抗治疗1年，10名患者这样做了，均未发生疾病进展。6名患者出现进展：4名CRC（两名原发耐药，两名最初选择观察等待）和两名胰腺癌患者仅获得短暂疾病控制。两名胰腺癌患者随后接受了手术切除。近期，Cercek等人的一项II期试验（表3）评估了多塔利单抗治疗6个月作为MSI-H/dMMR直肠癌的器官保留策略，并扩展至包括54名早期非直肠实体瘤的队列2。在队列2中，35名患者（65%）达到临床完全缓解（cCR），其中33名（61%）选择NOM，2名接受手术，均达到pCR。3名患者仅有淋巴结复发。值得注意的是，两种肝胆癌（一名胆管癌，一名壶腹癌）均达到cCR。在梅奥诊所真实世界队列中，两名MSI-H/dMMR胰腺癌患者接受新辅助ICI单药或联合化疗获得pCR，诊断后26个月无复发。
尽管有希望，这些数据仍是初步的，且来自混杂肿瘤的小人群。然而，即使是单队列的专门试验，对于较罕见的亚型也不太可行。尽管如此，这些数据证明了ICI能够实现NOM的概念，并且该策略可考虑在个性化治疗方法内，特别是在手术高度复杂或致残的肿瘤中，如胰腺或十二指肠/壶腹癌，或不适合手术的患者，前提是仔细监测确保达到并维持完全缓解。
早期胃食管腺癌
在非亚洲国家，局部或局部晚期非转移性胃/GEJ腺癌的指南认可治疗策略是包括根治性手术的多模式治疗，这是未选择人群根治性治疗的基石。适合患者的护理标准围手术期治疗是三联FLOT（5-氟尿嘧啶/亚叶酸、奥沙利铂和多西他赛）方案。如前所述，MSI-H/dMMR肿瘤预后更好，单纯手术治愈率高（5年无病生存率77%），与其MSS/pMMR对应物相比。相反，辅助或围手术期治疗与FLOT前旧方案（即铂类和/或氟尿嘧啶）联合，在四项RCT的汇总分析中显示与缺乏获益或甚至潜在危害相关。因此，单纯手术仍然是MSI-H/dMMR患者的一个有价值选择，前期根治性手术后目前不推荐辅助氟尿嘧啶±铂类。相反，关于MSI-H/dMMR状态在接受当前标准护理围手术期FLOT方案患者中的预测作用，证据尚无定论。确实，在FLOT4试验中未评估MMR状态，在DANTE试验的II期部分，FLOT在MSI-H/dMMR患者中的pCR率令人鼓舞（27%），但样本量太小（15名患者）无法就FLOT在该 setting 中的附加价值得出明确结论。然而，当指示围手术期治疗时，FLOT是标准，即使对于MSI-H/dMMR患者，ESMO指南推荐该治疗策略当需要肿瘤缩小以实现根治性切除时。单纯手术或多模式治疗之间的选择应仔细权衡患者和肿瘤因素以及患者偏好，并在具有该主题专业知识的跨学科团队框架内讨论。事实上，鉴于高治愈率，多模式方法可能是过度治疗，但约25%患者仍有肿瘤复发， thus 强调基于临床和分子生物标志物进行更准确患者选择的未满足需求。此外，大多数MSI-H/dMMR表型患者是老年人，因此可能不适合高死亡率手术或强化围手术期化疗。
向前看，MSI-H/dMMR肿瘤对ICI的异常敏感性以及在转移性疾病 setting 中获得的临床有意义结果，导致尝试将免疫治疗前移至早期疾病，旨在提高疗效结局和减少治疗后遗症。该 setting 专门设计了两项单臂II期试验，即NEONIPIGA和INFINITY队列1，研究了3个月新辅助双重抗PD-(L)1加抗CTLA-4药物治疗，随后手术±辅助抗PD-1治疗（表4）。它们显示了显著的病理完全和主要缓解率（分别约60%和75%-80%），具有可控的安全性特征，优于FLOT。6个月单药抗PD-1治疗在Ludford和Cercek试验的胃食管癌亚组中也显示出有希望的活性（表3）。鉴于其高活性和有利的风险-获益比，根据NEONIPIGA和INFINITY方案的新辅助ICI无化疗，以及单药帕博利珠单抗（可能更适用于体弱患者），目前被美国国家综合癌症网络指南自2023年起推荐用于局部晚期MSI-H/dMMR胃或GEJ癌。
在近期一项六项临床试验和一项回顾性研究的汇总分析中，ICI确认产生显著高于FLOT的pCR。然而，与单纯手术相比，任一新辅助策略在生存结局[无事件生存（EFS）和OS]上均未观察到显著差异，承认ICI研究样本量小和随访时间短的局限。这引出了两个值得注意的考虑。第一是pCR作为该 setting 生存结局替代标志物的可靠性，仍有待确定。第二个考虑是在固有良好预后且作为罕见亚群的患者人群中证明有意义的生存获益的挑战，进行能够提供稳健证据的大规模RCT的潜力有限。这也引发了新辅助ICI对比单纯手术可能过度治疗的问题。
另一方面，免疫治疗高病理缓解率的主要影响是实现器官保留手术甚至在对ICI达到cCR的患者中省略手术的潜在机会，可能仅用免疫治疗即可治愈。确实，部分或全胃切除术对患者健康和生命质量有高影响，与不可忽视的发病率和死亡率以及营养影响相关。INFINITY研究的队列2正在调查在免疫治疗后通过内镜、病理和放射学水平以及液体活检达到cCR的患者中的NOM。初步结果显示cCR率为76%，中位随访11.5个月时12个月无胃切除生存率为64%（表4）。应指出，MSI-H/dMMR胃食管腺癌和CRC是不同的疾病，免疫治疗后具有不同的临床病程。事实上，多塔利单抗在直肠癌中100%的cCR以及短程新辅助ICI在结肠癌中前所未有的结果在胃食管腺癌中没有明确的对应物，其中报告了显著比例（约20%）的差或无应答者，尤其是INFINITY中临床T4分期肿瘤（因此被排除在队列2之外）。
考虑到所有这些，胃食管腺癌中免疫治疗的最佳 setting、方案[抗PD-(L1)单药还是联合抗CTLA-4]和时长，以及与手术的整合尚未确定。鉴于MSI-H/dMMR肿瘤的高度异质性及其对免疫治疗的潜在耐药性，由临床反应指导的个性化适应性方法可能是最佳策略。正在进行的II期DEWI试验（NCT06059495）正在评估多塔利单抗，随后根据临床反应进行手术或NOM的适应性治疗策略。
在前述汇总分析中，新辅助ICI或FLOT后残留淋巴结疾病（ypN+）或ypT4状态与较差的PFS和OS相关。基于这些数据，在有临床风险因素（如腹腔镜或内镜超声检测到的T4、N2-3和/或大块淋巴结受累）的患者中，应优选新辅助或确定性ICI。
此外，在潜在难治病例中，ICI联合化疗可能是一个选项，考虑到增加的毒性，防止可行性，如III期KEYNOTE-585和MATTERHORN试验所提示，并在III期DANTE试验（NCT03421288）中调查，尽管是在包括MSI-H/dMMR亚组的未选择人群中（表4）。
基于MATTERHORN试验的结果——近期在2025年ESMO大会上公布——显示度伐利尤单抗联合FLOT对比单纯FLOT在EFS和OS上有显著且临床有意义的改善，FDA已批准该联合用于可切除胃/GEJ腺癌患者，无论PD-L1表达和MMR状态。然而，在MSI-H/dMMR亚组中，化疗联合免疫检查点抑制的附加价值仍不清楚。在MATTERHORN中，未报告该小且预后良好人群的EFS或OS可估计HR，除了病理缓解率的适度增加外，无法推断生存信号。这引发了在可能通过耐受性更好的免疫基础策略获得持久获益的患者中，是否需要延长化疗暴露的问题。需要进行具有转化分析的RCT来比较化疗免疫治疗和双重免疫检查点阻断在生存结局方面的差异。同时，真实世界数据正在出现，提示抗PD-1单药或联合抗CTLA-4或化疗的疗效和安全性，以及NOM的可行性。
图2提供了当前实践和未来MSI-H/dMMR早期非结直肠恶性肿瘤管理视角的概述。
结论与未来展望
如前所述，尽管MSI-H/dMMR非CRC肿瘤的管理近期取得进展，临床医生在日常实践中仍面临若干挑战。
首先，尽管MSI-H/dMMR状态具有高预测价值，关键临床试验数据强调对ICI的异质性敏感性是一个临床相关问题，特别是对于胃食管癌，即使在单个MSI-H/dMMR肿瘤类型内也是如此。对更罕见的胃肠道肿瘤知之甚少。迄今尚无ICI反应的预测性生物标志物得到验证，耐药——无论是原发还是获得性——仍然是一个重大挑战。值得注意的是，MSI-H/dMMR并不完全与胃
