《International Immunopharmacology》：Agmatine ameliorates poly(I:C)-induced lung injury through IL-10/STAT3-dependent reprogramming of macrophage inflammatory responses
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agmatine通过抑制巨噬细胞TNF-α和CXCL10分泌，激活STAT3信号通路并促进IL-10表达，减轻肺损伤。临床队列和动物实验均显示agmatine水平降低与肺病理损伤正相关，其补充可改善小鼠肺损伤和体重下降，机制涉及免疫代谢调控。
Zhen Sun|Xiaochang Zhang|Sha Liao|Zhe Zhou
北京航空航天大学生物信息中心，太平路27号，100850，中国
摘要
新兴的免疫代谢学领域认为内源性代谢物是免疫反应的关键调节因子，然而它们的治疗应用仍处于初级阶段。在研究肺部损伤中的这一现象时，我们观察到L-精氨酸脱羧产物——胍丁胺，在多聚(I:C)诱导的小鼠肺部损伤以及具有病毒相关肺病变的临床队列中显著减少，这表明其与肺部病理可能存在关联。在小鼠中，外源性胍丁胺补充剂能够改善肺部病理和体重下降，这些效果依赖于巨噬细胞炎症反应的重新编程。从机制上看，胍丁胺通过巨噬细胞特异性机制发挥抗炎作用：它选择性地抑制巨噬细胞产生的TNF-α和CXCL10，而不影响NF-κB信号通路。对小鼠巨噬细胞的转录组分析显示，胍丁胺显著上调IL-10的表达，而使用IL-10R中和抗体或IL-10缺乏的小鼠巨噬细胞后，其保护作用被逆转。进一步研究表明，胍丁胺可促进STAT3的磷酸化和核转位，而STAT3敲低则部分抵消了其抗炎效果。我们的发现将胍丁胺置于不断发展的免疫代谢疗法领域，突显了其作为利用内源性抗炎途径治疗肺部损伤的潜在策略。
引言
肺炎及其导致的肺组织损伤是全球死亡率增加的主要原因[1]，[2]。急性肺损伤（ALI）及其更严重的形式——急性呼吸窘迫综合征（ARDS），可以由多种直接和间接因素引发，包括细菌或病毒（如流感和COVID-19）肺炎、真菌感染和环境毒素[3]。肺炎引起的肺损伤不仅表现为炎症细胞浸润和促炎细胞因子的释放，还伴有氧化应激和结构损伤。这种免疫病理损伤，而非病原体本身，是导致临床预后不良的主要因素[2]。
肺巨噬细胞是维持肺免疫稳态的关键效应细胞，包括肺泡巨噬细胞、间质巨噬细胞以及来自外周血单核细胞的浸润巨噬细胞[4]，[5]，[6]。巨噬细胞通过其模式识别受体（PRRs）识别病原体相关分子模式（PAMPs）来调节肺免疫和炎症反应，例如病毒RNA（通过TLR3）、细菌或病毒DNA（通过TLR9）和细菌脂多糖（通过TLR4）[7]。在病毒性肺炎中，巨噬细胞释放大量关键炎症细胞因子（如IL-1β [8]、IL-6 [9]、TNF-α [10]，[11]）和趋化因子（如CXCL10 [12]），从而放大炎症信号，招募更多免疫细胞，并驱动免疫病理损伤。因此，针对巨噬细胞的过度激活是一种非常有前景的治疗策略，用于减轻肺损伤[13]，[14]。
在各种调节方法中，白细胞介素-10（IL-10）作为免疫系统中最重要的抗炎和免疫抑制细胞因子之一而脱颖而出，它可以防止过度的免疫激活和随后的宿主组织损伤[15]，[16]。IL-10与其受体（IL-10R）结合后，激活相关的激酶JAK1和TYK2，导致STAT3的磷酸化、二聚化和核转位。这一级联反应诱导一系列抗炎转录程序，抑制包括巨噬细胞在内的多种细胞产生的促炎细胞因子和趋化因子的产生，最终减轻全身炎症[17]。
内源性代谢物是生物化学和生理过程的产物，除了单纯的代谢作用外，它们的作用日益受到关注。它们在免疫调节中的功能已经从基本的代谢作用扩展到关键的信号传导功能，从而催生了“免疫代谢学”这一新兴领域[18]，[19]。最近，多胺代谢途径引起了广泛关注。多胺（如腐胺、亚精胺、精胺）长期以来因其对细胞增殖和存活的作用而闻名，现在越来越多地被认为具有强大的免疫调节和抗炎特性[20]，[21]，[22]，[23]，[24]。胍丁胺是一种由精氨酸脱羧产生的内源性生物胺，是多胺代谢途径中的中间产物，可以代谢为腐胺。除了其在神经系统[25]和延长寿命[26]中的已知作用外，越来越多的证据表明胍丁胺是一种多效的免疫调节剂。研究表明，它在抑制促炎细胞因子的产生和改善多种疾病模型（包括败血症[27]、神经炎症[28]和炎症性肠病[29]）的结果方面有效。这些发现表明，胍丁胺不仅继承了多胺家族的抗炎特性，还可能具有尚未完全阐明的独特免疫调节机制。
基于这些发现，我们假设胍丁胺可能在肺部炎症和损伤的发展中起着关键的病理生理作用，其外源性补充可能缓解相关症状。我们使用鼻内注射多聚(I:C）（一种合成的TLR3激动剂[30]）来模拟病毒模拟肺炎和肺损伤，从而能够在不依赖病毒特异性复制的情况下研究保守的TLR3介导的先天免疫反应。该模型再现了先前研究中确定的病毒诱导的肺损伤的关键特征，包括免疫细胞浸润、促炎介质的释放和肺泡屏障损伤[31]，[32]，[33]，[34]。为了验证这一假设，我们整合了临床数据分析、多聚(I:C)诱导的肺损伤的小鼠体内模型以及一系列体外巨噬细胞实验。这项研究使我们能够系统地评估胍丁胺的治疗潜力并阐明其潜在机制。
部分内容
小鼠
C57BL/6和IL-10?/?小鼠分别从Charles River Laboratories（北京，中国）和GemPharmatech（常州，中国）购买。所有动物实验均获得了国家北京药物安全评价与研究中心的批准（批准编号：IACUC-DWZX-2021–622）。
多聚(I:C)诱导的肺炎小鼠模型
C57BL/6小鼠（雄性，6-8周龄）被分为5组：对照组、多聚(I:C)组、胍丁胺（50 mg/kg）组以及多聚(I:C) + AGM（10, 50 mg/kg）组。
与小鼠和人类肺炎严重程度相关的胍丁胺水平变化
我们首先测量了多聚(I:C)诱导的肺炎小鼠的内源性胍丁胺水平，发现其浓度在肺组织和血清中均显著低于对照组（图1a, b）。为了确定这一现象是否也适用于人类呼吸道感染，我们分析了一个具有病毒相关肺病变的临床队列的血清代谢组数据[37]。同样，在该临床队列中，血清中的胍丁胺水平也
讨论
肺炎及其相关的急性肺损伤是全球主要的健康负担，主要由失调的宿主免疫反应而非病原体本身引起。这种免疫病理学现象突显了迫切需要能够精确调节免疫反应的治疗策略。在过去十年中，大规模的代谢组学和免疫代谢学研究重新定义了内源性小分子的作用——例如中枢碳代谢的中间产物[53]，[54]
CRediT作者贡献声明
Zhen Sun：撰写——初稿，可视化，实验设计。Xiaochang Zhang：实验设计。Sha Liao：资源提供。Zhe Zhou：撰写——审阅与编辑，概念构思。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。
致谢
我们感谢Xiaojuan Hao的技术支持。这项工作部分得到了国家重点研发计划（项目编号：2019ZX09J19101-002）的支持。
